B8-Bedeutung des Transkriptionsfaktors
AP-2 für die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz

Eine gestörte myokardiale Funktion bei terminaler Herzinsuffizienz wird durch Expressionsveränderungen regulatorischer Proteine erklärt. Klinische und experimentelle Befunde sprechen dafür, daß eine Aktivierung des cAMP-abhängigen Signalweges durch erhöhte Plasma-Katecholamine zu den Expressionsveränderungen beiträgt, im Detail ist diese Regulation nicht bekannt. Wir haben cAMP-abhängige Transkriptionsfaktoren (CREB, CREM, AP-2) im Herzen identifiziert und einen Anstieg von AP-2 in insuffizienten menschlichen Herzen nachgewiesen. Eine Induktion von AP-2 in anderen Geweben ist mit Zelldifferenzierung und Onkogenese verbunden. In beantragten Projekt soll die funktionelle Bedeutung von AP-2 im Herzen untersucht werden. Es sollen die Hypothesen getestet werden, daß (I) eine Stimulation des cAMP-abhängigen Signalweges zu einem Anstieg von AP-2 und zu einer gesteigerten AP-2 Element-vermittelten Transkription führt, und daß (II) eine Überexpression von AP-2 Veränderungen der Genexpression und funktioneller Parameter wie bei Herzinsuffizienz bewirkt. Zu (I) sollen die Expression von AP-2, die Aktivität von Deletionskonstrukten des AP-2 Promotors und von AP-2 Element-kontrollierten Reportergenkonstrukten nach Stimulation des cAMP-abhängigen Signalweges in Kardiomyozyten gemessen und mit der Expression kardialer Proteine sowie funktionellen Parametern (Kontraktilität, Ca++-Transient) korreliert werden. Zu (II) sollen Untersuchungen der Funktion und der Genexpression in transgenen Mäusen mit herzspezifischer AP-2 Überexpression und nach virusvermittelter Expression von AP-2 in Kardiomyozyten untersucht werden.

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. F.U. Müller, Prof. Dr. W. Schmitz

Veröffentlichungen:

Bokník P, Unkel C, Kirchhefer U, Kleideiter U, Klein-Wiele O, Knapp J, Linck B, Lüss H, Müller FU, Schmitz W: Vahlensieck U, Zimmermann N, Jones LR, Neumann J: Regional expression of phospholamban in the human heart. Cardiovasc Res 42: 67-76, 1999

Neumann J, Vah-lensieck U, Bokník P, Linck B, Lüss H, Müller FU, Matherne GP, Schmitz W: Functional studies in atrium overexpressing A1-adenosine receptors. Br J Pharmacol 128: 1623-1629, 1999

Müller FU, Kemper S, Loser K, Neumann J, Schmitz W: Activation of AP-2 element-mediated gene transcription in cardiomyocytes. Naunyn-Schmiedebergïs Arch Pharmacol 2000