Forschungsbericht 1999-2000 | |
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Forschungsschwerpunkte 1999 - 2000
Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Pathophysiologie und Molekulargenetik von Gefäßkrankheiten | ||||
B6-Die lokale Bedeutung der natriuretischen
Die Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz ist eine der bedeutsamsten
Folgeerscheinungen der arteriellen Hypertonie. Neben der mechanischen Belastung
durch die erhöhte Nachlast scheint die lokale Bildung trophischer Faktoren
pathogenetisch beteiligt zu sein. Ein früher Marker für die
Herzhypertrophie ist die erhöhte Bildung der natriuretischen Peptide, ANP
(atriales natriuretisches Peptid) und BNP (B-Typ natriuretisches Peptid). Spezifischer
Rezeptor für diese Peptide ist die membranständige, partikuläre
Guanylat Cyklase-A (GC-A), deren Aktivierung zur intrazellulären Bildung des
Signalträgers cGMP führt. Die GC-A wird vor allem in
Blutgefäßen, Niere und Nebenniere exprimiert, und mediiert hier die
endokrinen, blutdrucksenkenden Wirkungen des ANP (Vasodilatation, Anstieg der
Diurese und Natriurese). Weiterhin wird dieser Rezeptor auch im Herzen selbst, auf
Kardiomyozyten und kardialen Fibroblasten exprimiert, und hier werden auf der Basis
experimenteller Befunde, lokale, wachstumshemmende Effekte von ANP und BNP
diskutiert. In herzinsuffizienten Patienten sind die kardiale Bildung und
Blutplasmakonzentrationen von ANP und BNP um ein Vielfaches erhöht. In
anbetracht der natriuretischen, diuretischen und vasodilatierenden Effekte dieser
Peptide könnte dies einen kompensatorischen Mechanismus zur Senkung der
Vor- und Nachlast des Herzens darstellen. Klinisch-pharmakologische Studien zeigten
jedoch, daß die vasodilatierenden und natriuretischen Eigenschaften von ANP
und BNP in herzinsuffizienten Patienten stark vermindert sind, was auf
Veränderungen des ANP-Rezeptors, bzw. Abnahme der Gewebe-Dichte
und/oder Inaktivierung der GC-A, zurückgeführt wird. Im Herzen selbst
würde eine Hemmung der GC-A die wachstumshemmenden Effekte der
natriuretischen Peptide abschwächen, und dies könnte ein erhöhtes
Zellwachstum zur Folge haben und somit zu der Pathogenese und Progression der
Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz beitragen. In dem vorliegenden Projekt soll die
lokale Bedeutung der natriuretischen Peptide für die Regulation des
Zellwachstums im Herzen charakterisiert werden. Die bereits vorhandenen
GC-A-Gen-knock-out Mäuse zeigen eine schwere arterielle Hypertonie und
massive Herzhypertrophie. Mit Hilfe von pharmakologischen und biochemischen
Untersuchungen soll der Mechanismus dieser Herzhypertrophie charakterisiert werden.
Im zweiten Teil des Projekts soll mit Hilfe des loxP/Cre-mediiertem
Gen-Rekombination-Systems die Expression der GC-A selektiv in den Kardiomyozyten
verhindert werden ("Herz-spezifischer GC-A-Gen-knock-out"). Durch diese
Zell-spezifische Inaktivierung des ANP-Rezeptors werden ausschließlich die direkten
Wirkungen von ANP und BNP auf die Kardiomyozyten verhindert, während die
endokrinen Wirkungen der Peptide auf andere Gewebe (Gefäße, Nieren,...) nicht
verändert werden. Insbesondere bleiben die Blutdruck-regulierenden Effekte des
ANP/GC-A - Systems erhalten, so daß Änderungen in der Funktion oder dem
Wachstum der Kardiomyozyten in diesem Modell, eindeutige Rückschlüsse auf die
lokalen (kardialen) Effekte der natriuretischen Peptide in vivo zulassen werden.
Beteiligter Wissenschaftler: |
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Hans-Joachim Peter