A7-Vaskuläre Phosphatasen und ihre
mögliche Bedeutung bei arterieller Hypertonie

Dieses Projekt befaßt sich mit der möglichen Bedeutung von Serin/Threonin Proteinphosphatasen (PP) für die Entstehung oder die Progredienz der chronischen arteriellen Hypertonie. Wir werden untersuchen, ob es spezifische Isoformen der PP vom Typ1 (PP1) und Typ 2A (PP2A) oder ihrer regulatorischer Proteine gibt, die nur oder besonders in Blutgefäßen exprimiert werden. Einer pathophysiologischen Bedeutung dieser Proteine soll in zwei Modellen nachgegangen werden: (a) an spontan hypertensiven Ratten (polygenetisches Hypertonusmodell) und (b) bei Gefäßen von Mäusen, denen der ANP-Rezeptor, also die membrangebundene Guanylatzyklase-A, genetisch entfernt worden ist (monogenetisches Hypertonusmodell). Biochemisch soll untersucht werden, ob in diesen Modellen die Aktivität und Expression von PP1 und/oder PP2A oder ihrer Regulatoren verändert ist. In funktionellen Untersuchungen werden wir klären, ob die Wirkung von Phosphatase-Inhibitoren oder Aktivatoren in diesen Modellen auf die Kraftentwicklung an isolierten Gefäßpräparaten verändert ist und durch eine veränderte Expression und/oder Aktivität von Phosphatasen erklärt werden kann. Wir versprechen uns von diesem Projekt Antwort auf die Frage, ob Phosphatasen für die Entstehung oder die Progredienz des Hypertonus eine kausale oder begleitenden Rolle spielen können. Darüber hinaus eröffnet das bessere Verständnis vaskulärer Phosphatasen die Grundlagen, um Arzneistoffe mit einem neuen Wirkungsmechnanismus zu entwickeln, die zur Regulation des Tonus der glatten Muskulatur und somit zur Behandlung so wichtiger Erkrankungen wie Hypertonus, koronare Herzkrankheit, Sepsis oder periphere Verschlußkrankeiten beitragen könnten.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. J. Knapp, Prof. Dr. J. Neumann

Veröffentlichungen:

Knapp J, Bokník P, Linck B, Läer S, Müller FU, Neumann J, Vahlensieck U, Schlüter H, Zidek W, Schmitz W: (1999) Inositol-1,4,5-trisphosphate increase by adenosine tetraphosphate in preparations from failing human myocardium. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 360: 354-357

Knapp J, Bokník P, Deng MC, Huke S, Lüss I, Klein-Wiele O, Linck B, Lüss H, Müller FU, Nacke P; Scheld HH; Schmitz W; Vahlensieck U, Neumann J: (1999) On the contractile function of protein phosphatases in isolated human coronary arteries. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 360: 464-472

Knapp J, Bokník P, Linck B, Lüss H, Müller FU, Petertönjes L, Schmitz W; Neumann J: (2000) Cantharidin enhances norepinephrine-induced vasoconstriction in an endothelium-dependent fashion. J Pharmacol Exp Ther: 294: 620-626