A4-Die Rolle von Sterol Transportprotein 2
in der nukleären Signaltransduktion

Die Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR) und die Retinoid-X-Receptors (RXR) sind Mitglieder der übergeordneten Familie der nukleären Hormonrezeptoren, die als Liganden-abhängige Transkriptionsfaktoren fungieren. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, daß Phytolmetabolite (Phytansäure, Pristansäure) eine wichtige physiologische Rolle für die durch das PPARa-RXRa-Heterodimer vermittelte Regulation des Energiestoffwechsels spielen. Dieses Konzept soll im tierexperimentellen Ansatz weiter gefestigt werden. Dazu sollen die zur Zeit konstruierten SCPx KO-Mäuse phänotypisch charakterisiert werden. Geplant ist außerdem die Herstellung von Scp2-PPARa und Scp2-RXRa doppeldefizienter Mauslinien. Ihre phänotypische Charakterisierung soll insbesondere die Frage beantworten, welcher der beiden Partner des Heterodimers, RXRa oder PPARa, für die durch Phytansäure vermittelte Induktion der ß-Oxidation in Scp2 KO-Mäusen wichtiger ist. Ein zweiter Schwerpunkt wird sein, herauszufinden, inwieweit die an Maus-Modellen gewonnenen Erkenntnisse auf den Menschen übertragbar sind. Dazu planen wir einen Vergleich der Phytansäurekonzentrationen bei normalen Probanden und Patienten mit Low-HDL-High-Triglyceridemia-Syndrom, sowie diätetische Untersuchungen, die zeigen, welche Einflüsse der Phytansäurespiegel beim Menschen auf HDL-, Triglyzerid- und Glucosekonzentrationen hat. Außerdem soll untersucht werden, ob Phytansäure oder Pristansäure eventuell als direkte aktivierende Agonisten von PPARa fungieren, oder ob ein indirekter Mechanismus wahrscheinlicher ist.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. G. Assmann, Dr. U. Seedorf

Veröffentlichungen:

Ellinghaus P, Wolfrum C, Assmann G, Spener F, Seedorf U.: Phytanic acid activates the peroxisome proliferator-activated receptor (PPARa) in sterol carrier protein 2-/ sterol carrier protein x-deficient mice. J. Biol. Chem. 1999,274:2766-2772.

Wolfrum C, Ellinghaus P, Fobker M, Seedorf U, Assmann G, Börchers T, Spener F. : Phytanic acid is ligand and transcriptional activator of murine liver fatty acid bin-ding protein. J. Lipid Res. 1999,40:708-714.

Ellinghaus P, Badehorn D, Blümer R, Becker K, Seedorf U. : Increased efficiency of arbitrarily primed PCR by prolonged ramp times. Biotechniques 1999,26:626-630.

Kannenberg F, Ellinghaus P, Assmann G, Seedorf U.: Aberrant oxidation of the cholesterol side-chain in bile acid synthesis of sterol carrier protein-2/sterol carrier protein-x-knockout mice. J. Biol. Chem. 1999,274:35455-35460.

Jatzke C, Hinz HJ, Seedorf U, Assmann G: Stability and binding properties of wild-type and c17s mutated human sterol carrier protein 2. Biochim Biophys Acta 1999,1432:265-74.

Lopez-Garcia F, Szyperski T, Dyer JH, Choinowski T, Seedorf U, Hauser H, Wüthrich K.: NMR Structure of the Sterol Carrier Protein-2: Implications for the Biological Role. J. Mol. Biol. 2000,295(3):595-603.

Seedorf U, Ellinghaus P, Nofer Jrq: Sterol Carrier Protein-2. Biochim. Biophys. Acta 2000 (im Druck).

Fuchs M, Muench C, Hafner A, Katzberg N, Seedorf U, Scheibner J, Stange EF: Disruption of the sterol carrier protein-2 gene does not prevent cholesterol gallstone formation. Hepatology 1999,30:1077.