Untersuchungen zum Kininsystem bei der Strahlentherapie schmerzhafter degenerativer und entzündlicher Skeletterkrankungen

Das Kinin-System spielt vor allem bei der Vermittlung von Schmerz- und Entzündungsvrorgänge eine wichtige Rolle. Das Peptidhormon Bradykinin zählt zu den potentesten Mediatoren, dessen Wirkung hauptsächlich über den Bradykinin B2-Rezeptor vermittelt wird. Neben den B2-Rezeptoren, die von Bradykinin und Kallidin (Lysylbradykinin) stimuliert werden, gibt es noch B1-Rezeptoren, die vorwiegend auf des-Arg¹º-Kallidin reagieren. Für die Ausbildung der klassischen Entzündungszeichen, Schwellung, Rötung, Überwärmung und Schmerz, scheint nach neueren Erkenntnissen das Kininsystem verantwortlich zu sein. Die Untersuchung von Schmerz- und Entzündungsvorgängen ist vor allem deshalb von Interesse, weil eine wichtige Indikation der Strahlentherapie gutartiger Erkrankungen in der Behandlung degenerativer Skeletterkrankungen besteht. Das führende Symptom ist hier der Schmerz und die daraus resultierende Bewegungseinschränkung. Klinisch hat die Strahlenbehandlung schmerzhafter Skeletterkrankungen in niedrigen Dosisbereich - 3 bis 6 Gy Gesamtdosis bei 0,5 bis 1 Gy Einzeldosis - sehr gute Erfolge, wobei in der Regel Schmerzbesserungen in 70 bis 90 % der Fälle erzielt werden können. Bradykinin gilt als einer der wichtigsten Regulatoren des NO-System. In früheren Untersuchungen konnte eine Suppression der NO-Produktion nach niedrigdosierter Strahlentherapie nachweisen. Der Einfluß ionisierender Strahlung auf das Bradykinin-Entzündungsmediator-System ist bisher nur unzureichend untersucht. In einem in-vitro-System humaner Fibroblasten und Makrophagen wir der Einfluß verschieden hoher Bestrahlungsdosen auf das Kinin-System (Kallekrein, Kallidin, Bradykinin, Bradykinin-B1-Rezeptor, Bradykinin-B2-Rezeptor) untersucht: Zunächst wurden humane Vorhaut-Fibroblasten (HF-15) am Cobalt-60-Teletherapiegerät mit Einzeitdosen von 0,5 Gy, 2 Gy, 5 Gy und 10 Gy bestrahlt. Zu den Meßzeitpunkte 0, 6, 24 und 48 Stunden nach Bestrahlung wurde die Expression des Bradykinin B2 Rezeptors mit Hilfe eines ³H-Bradykinin-Bindungs-Assays bestimmt. Die höchste Expression zeigte der Bradykinin B2 Rezeptor bei 2, 5 und 10 Gy nach 6 Stunden. Nach 12, 24 und 48 Stunden fiel die Rezeptor-Expression hingegen signifikant ab. Bei der niedrigsten Dosis von 0,5 Gy ergab sich ein biphasischer Verlauf mit einem signifikanten Abfall der Bradykininrezeptor-Expression nach 6 Stunden gegenüber der unbestrahlten Kontrolle. Ein Wiederanstieg zeigte sich dann nach 12, 24 und 48 Stunden. Bei einer Bestrahlungsdosis von 0,5 Gy zeigte einen biphasischen Verlauf, der bereits auch für andere Entzündungsmediatoren beschrieben wurde. Die Ergebnisse besitzen Implikationen für strahlenbiologische Erklärungsansätze für die Wirkung der Strahlentherapie bei gutartigen Erkrankungen wie entzündliche oder degenerativen Gelenkerkrankungen. Weitere Bestrahlungsversuche an monoklutivierten Makrophagen und an einer Fibroblasten-Makrophagen-Coculture sind in Vorbereitung.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. med. Oliver Micke, Dr. med. Ulrich Schäfer, Dr. rer. nat. Andree Blaukat (Institut für molekulare Pharmakologie, Universität Heidelberg), Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Hilgenfeldt (Institut für molekulare Pharmakologie, Universität Heidelberg)

Veröffentlichungen:

Micke, O., A. Blaukat, P. Micke, N. Willich: Expression von Bradykininrezeptoren auf humanen HF-15-Zellen nach Cobalt-60-Bestrahlung. Experimentelle Strahlentherapie und Klinische Strahlenbiologie. Band 10, 39-43, 2000

Hilgenfeldt, U., Linke R., Riester U., König W., Breipohl G.: Strategy of measuring bradykinin and kallidin and their concentration in plasma and urine. Analyt Biochem 288: 35-41, 1995

Blaukat, A., AbdAlla A., Lohse M.J., Müller-Esterl W.: Ligand-induced phosphorylation/ dephosphorylation of the endogenous bradykinin B2 receptor from human fibroblasts. J Biol Chem 1996;271:2366-2374.