Effekte antiproliferativer Zytokine auf die Regulation des Zellzyklus humaner Gliomzellen

Die Regulation des Zellzyklus erfolgt in eukaryontischen Organismen im wesentlichen durch die Aktivierung der Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK). Diese Kinasen werden jeweils in genau festgelegten Phasen des Zellzyklus durch die Bindung von regulatorischen Untereinheiten, den Cyclinen, sowie durch Phosphorylierung und Dephosphorylierung aktiviert. In der G1-Phase des Zellzyklus führt die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) durch CDK4, CDK6 und CDK2 zu einer Inaktivierung der Funktion von Rb. Die Inaktivierung der CDKs erfolgt durch die Degradation der Cycline und durch Assoziation mit Inhibitorproteinen (CDKI). Die Mitglieder der INK-Familie (p15, p16, p18 und p19) sind spezifische Inhibitoren von CDK4 und CDK6 und binden nur an die CDK-Untereinheit. p21Waf1, p27Kip1 und p57Kip2 können dagegen an viele verschiedene Cyclin-CDK Komplexe binden und diese inhibieren.

Die Behandlung humaner Gliomzellen mit Oncostatin M (OSM) führt zu einer Arretierung der Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus. Der Anteil an Zellen in der S-Phase nimmt um über 60% ab. Wir untersuchen die Signalkaskade, die nach der Bindung des OSM an den Rezeptor zu dem G1-Arrest führt. Es soll herausgefunden werden, welche CDKI Proteine aktiviert werden, um den Übergang in die S-Phase des Zellzyklus zu blockieren. Ein Kandidat für diesen Prozeß ist das p21Waf1, dessen transkriptionelle Aktivierung als Folge der OSM Behandlung gefunden wurde. Ferner soll die Rolle von Rb Proteinen und die Aktivität einzelner CDK-Komplexe bestimmt werden. Während die Expression des Rb p110 in den Gliomzellen nicht nachgewiesen werden konnte, führt die OSM-Behandlung zu einer Änderung des Phosphorylierungszustandes von Rb p130 in eine hypophosphorylierte Form, die vermutlich zum Zellzyklusarrest in den Gliomzellen beiträgt.

Veröffentlichungen:

Halfter, H., J. Kremerskothen, U. Hacker-Klom, A. Barnekow, E.B. Ringelstein, F. Stögbauer (1998): Growth inhibition of newly established glioma cell lines by leukemia inhibitory factor. J. Neurooncol., 39, 1-18

Halfter, H., R. Lotfi, R. Westermann, P. Young, E.B. Ringelstein, F. Stögbauer (1998): Inhibition of growth and induction of differentiation of glioma cell lines by Oncostatin M (OSM).Growth Factors, 15, 135-147