Molekulare Grundlagen des wachstumsinhibitorischen Effektes von Oncostatin M (OSM) auf humane Gliomzellen

Das Zytokin OSM gehört zur Familie der Interleukin-6 (IL-6) verwandten Zytokine. OSM inhibiert die Proliferation von Gliomzellen in vitro und induziert einen Phänotyp, der eine ähnliche Zellmorphologie wie reife Astrozyten aufweist. Ziel weiterer Untersuchungen war es, die durch OSM in den Gliomzellen induzierten Signalkaskaden zu analysieren. Die Zytokine der IL-6 Familie vermitteln ihre Signale über einen heterodi- oder trimeren Rezeptorkomplex, dessen gemeinsamer Bestandteil das Glykoprotein 130 (gp130) ist. Die Rezeptoren aktivieren nach Bindung der Liganden einen Signalweg, bestehend aus den zytoplasmatischen Tyrosinkinasen der Janus Kinasen (Jak) Familie, die wiederum direkt die Transkriptionsfaktoren der Signal Transducer and Activator of Transcription-(Stat-) Familie phosphorylieren und aktivieren. Daneben wird in vielen Fällen die Aktivierung des Ras-Raf-MAPK (Mitogen aktivierte Proteinkinase)-Signalweges durch OSM hervorgerufen. Nach der OSM Behandlung der Gliomzellen fanden wir eine Aktivierung der Rezeptoruntereinheit gp130 sowie der Jak-Kinasen Jak1, Jak2 und Tyk2. Ebenso vermittelt OSM eine starke Aktivierung von Stat3, wie durch DNA Bindungstests nachgewiesen werden konnte, und eine Aktivierung der MAPK Erk2. Die Blockierung von Erk2 durch einen Inhibitor führt zu einem partiellen Verlust des antiproliferativen Effektes von OSM. Dies zeigt, das der Effekt von OSM in den untersuchten Gliomzellen durch das Zusammenspiel des Jak-Stat- und des Ras-MAPK-Signalweges vermittelt wird.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. H. Halfter, Dr. F. Stögbauer, Dipl.-Biol. M. Friedrich, Dr. L. Hengst (Max-Planck-Institut f. Biochemie)

Veröffentlichungen:

Halfter, H., J. Kremerskothen, U. Hacker-Klom, A. Barnekow, E.B. Ringelstein, F. Stögbauer (1998): Growth inhibition of newly established glioma cell lines by leukemia inhibitory factor. J. Neurooncol., 39, 1-18

Halfter, H., R. Lotfi, R. Westermann, P. Young, E.B. Ringelstein, F. Stögbauer (1998): Inhibition of growth and induction of differentiation of glioma cell lines by Oncostatin M (OSM).Growth Factors, 15, 135-147