Prognostische und diagnostische Applikationen zur Telomeraseaktivität in benignen und malignen Läsionen der Mamma

Hintergrund. Telomerase ist ein Ribonukleoprotein-Enzym, dessen Aktivität in den meisten Tumoren nachgewiesen werden kann. Die Telomerase ermöglicht Tumorzellen eine unlimitierte Proliferation und Immortalität, indem sie den mit jeder Zellteilung einhergehenden progressiven Abbau der telomeren Enden der Chromosomen kompensieren kann. Methoden. Mit Hilfe eines modifizierten nicht-radioaktiven, semiquantitativen TRAP (Telomeric Repeat Amplification Protocol) Assays haben wir Gefriermaterial von 98 normalen Mammageweben, benignen Läsionen und in-situ und invasiven Karzinomen untersucht. Ergebnisse und Schlußfolgerungen. Telomerase-Aktivität (TA) konnte in 36 von 40 (90%) invasiven Mammakarzinomen nachgewiesen werden. Normales Mammagewebe, Adenosen, Papillome, duktale Hyperplasien und atypisch-duktale Hyperplasien zeigten keine TA. Der Nachweis von TA in 10/17 (59%) der untersuchten duktalen in-situ Karzinome (DCIS) deutet auf eine frühe Aktivierung der Telomerase in der Karzinogenese von malignen Mammatumoren hin. In einer weitergehenden Untersuchung konnten wir eine positive Korrelation zwischen der semiquantitativ ermittelten Stärke der Telomerase-Aktivität und immunhistologisch (MIB1) untersuchter Zellproliferations-Aktivität nachweisen? In unserem Kollektiv fand sich jedoch keine Korrelation zwischen TA und anderen beim Mammakarzinom etablierten prognostischen Parametern. Der Nachweis von TA in 9/16 (60%) der untersuchten Fibroadenome legt die Schlußfolgerung nah, daß insbesondere geringe Telomerase-Aktivität in Mammagewebe nicht unmittelbar einen Indikator für Malignität darstellt, sondern auch mit Zellproliferation assoziiert sein könnte. In einer weitergehenden, retrospektiven Blind-Studie untersuchen wir an einem großen Kollektiv (172 klinisch und pathologisch charakterisierte Fälle) von Feinnadelaspiraten (FNA) von Mammaläsionen, ob die Analyse der Telomerase-Aktivität in Ergänzung zur Zytologie von diagnostischer Bedeutung sein könnte. Die bisherigen Ergebnisse legen die Schlußfolgerung nahe, daß semiquantitative Analyse der Telomeraseaktivität als zusätzliche Untersuchungsmethode bei zytologischem Material mit fraglicher Diagnose von großem Wert ist.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft, IMF-Programm der WWU Münster

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Christopher Poremba, PD Dr. Barbara Dockhorn-Dwornizcak, Prof. Dr. Werner Böcker, MD PhD Kenneth R. Shroyer (UCHSC Denver, USA), Prof. MD Franz Fogt (Upenn, Philadelphia, USA), PD Dr. Bernd Dworniczak

Veröffentlichungen:

Poremba, C., W. Böcker, H. Willenbring, K.L. Schäfer, F. Otterbach, H. Bürger, R. Diallo, B. Dockhorn-Dworniczak: "Telomerase activity in human proliferative breast lesions", Int J Oncol 12: 641-648, 1998

Brinkschmidt, C., C. Poremba, H. Christiansen, R. Simon, K.L. Schäfer, H.J. Terpe, F. Lampert, W. Böcker, B. Dockhorn-Dworniczak: "Comparative genomic hybridization and telomerase activity analysis identify two biologically different groups of 4S neuroblastoma", Br J Cancer 77: 2223-2229, 1998

Poremba, C., H. Willenbring, B. Hero, H. Christiansen, K.L. Schäfer, C. Brinkschmidt, H. Jürgens, W. Böcker, B. Dockhorn-Dworniczak: "Telomerase activity distinguishes between neuroblastomas with good and poor prognosis", Ann Oncol ,in press, 1999 (Publikationsdatum: Juni 1999)

Bürger, H., W. Böcker, F. Otterbach, R. Simon, C. Poremba, R. Diallo, T. Decker, L. Riethdorf, C. Brinkschmidt, B. Dockhorn-Dworniczak: "Comparative genomic hybridization of ductal carcinoma in situ of the breast - evidence of multiple genetic pathways", J Pathol, 187: 396-402, 1999

Poremba, C., K.R. Shroyer, M. Frost, R. Diallo, F. Fogt, K.L. Schäfer, H. Bürger, A.L. Shroyer, B. Dockhorn-Dworniczak, W. Böcker: "Telomerase is a highly sensitive and specific molecular marker in fine-needle aspirates of breast lesions", J Clin Oncol, in press, 1999 (Erscheinungsdatum: Juli 1999)

Bürger, H., F. Otterbach, R. Simon, K.L. Schäfer, C. Poremba, R. Diallo, C. Brinkschmidt, B. Dockhorn-Dworniczak, W. Böcker: "Different genetic pathways in the evolution of invasive breast cancer are associated with distinct morphological subtypes", J Pathol, in press, 1999

Poremba, C., F. Otterbach, R. Diallo, K.L. Schäfer, B. Dockhorn-Dworniczak, W. Böcker: "Allelotyping of ductal in-situ and ductal carcinomas of the breast", Pathol Res Pract 193: 137, 1997.

Willenbring, H., C. Poremba, C. Brinkschmidt, K.L. Schäfer, H. Christiansen, H. Jürgens, W. Böcker, B. Dockhorn-Dworniczak: "Sensitiver und spezifischer Nachweis von Telomeraseaktivität in Neuroblastomen mit Hilfe eines automatischen Sequenzierapparates", Verh Dtsch Ges Pathol 81: 557, 1997

Poremba, C., K.L. Schäfer, R. Simon, F. Otterbach, H. Bürger, R. Diallo, B. Dockhorn-Dworniczak, W. Böcker: "Allelotypisierung duktaler in situ und invasiv duktaler Mammakarzinome", Verh Dtsch Ges Pathol 81: 522, 1997