Interdisziplinäre Arbeitsgruppe "Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom"

Auf Grund neuester molekularbiologischer Forschungsergebnisse gehen wir heute davon aus, daß Krebs eine genetische Krankheit ist, deren Entwicklung und Progression in mehreren Schritten abläuft. Es ließen sich molekulare Veränderungen in Genen und deren Produkten identifizieren, die in ihrer normalen Form wesentliche Aufgaben im Zellstoffwechsel erfüllen. Zwei Gruppen von Genen sind hierfür von besonderer Bedeutung: a) die sogenannten Proto-Onkogene, deren Produkte ihre wachstumsfördernde Funktion als Wachstumsfaktoren oder -Rezeptoren, als signalübertragende Botenstoffe oder als Transkritionsfaktoren ausüben, und b) die Tumorsuppressorgene, die überwiegend an der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind und hauptsächlich eine wachstumshemmende Wirkung haben. Veränderungen in diesen Genen mit nachfolgender Deregulation der Genexpression können ein unkontrolliertes Wachstum und/oder Störungen der Zelldifferenzierung hervorrufen. Die Mehrzahl der malignen Tumoren entstehen sporadisch, wobei die genetischen Veränderungen auf der somatischen Ebene erfolgt sind. Bei manchen Familien liegen jedoch hereditäre genetische Alterationen vor, die zu einer Krebsprädisposition führen. So ist auch Brustkrebs in etwa 5% der Fälle erblich bedingt und wird in betroffenen Familien in aufeinanderfolgenden Generationen bei Frauen, in seltenen Fällen auch bei Männern, beobachtet. Zusätzlich zum Mammakarzinom treten auch Ovarialkarzinome angehäuft auf? Kürzlich wurden bei solchen Familien zwei Gene mit Tumorsuppressorgen-charakteristika identifiziert. Die sogenannten Brustkrebsgene (BRCA-1 und BRCA-2) werden in ca. 2-3% aller Fälle, jedoch in ca. 60-70% der familiär gehäuften Mammakarzinome gefunden. Das BRCA2-Gen scheint besonders in Familien mit einem hohen Prozentsatz an männlichen Brustkrebsfällen beteiligt zu sein. Durch den Nachweis einer Beteiligung der BRCA1 und BRCA2-Gene in einer Familie mit Mamma- und Ovarialkarzinom wird die Erkrankungswahrscheinlichkeit für eine Genträgerin auf 95% eingeschätzt, im Verlauf ihres Lebens ein Mammakarzinom zu entwickeln. Das Brustkrebsrisiko für Nicht-Genträgerinnen der gleichen Familie liegt dagegen bei 7%. Bei Familien mit dem autosomaldominant vererbten Li-Fraumeni Syndrom führt die Mutation des p53-Gens zu einem zwei- bis neunmal erhöhten Risiko am Mammakarzinom zu erkranken. Auch eine Mutation des Ataxiateleangiectasia (AT)-Gens ruft eine hohe Strahlensensibilität mit entsprechender Krebsprädisposition bei den betroffenen Patienten hervor? Die bisherigen Erkenntnisse zum Auftreten des familiären Mamma- und Ovarialkarzinoms haben neue Modalitäten in der gynäkologischen Vorsorgeuntersuchung und der genetischen Beratungspraxis geschaffen, die ein umfangreiches interdisziplinäres Vorgehen erfordern. Eine entsprechende interdisziplinäre Arbeitsgruppe wurde in Münster im Rahmen des Sonder/Schwerpunkt-Förderprogramms der Deutschen Krebshilfe auf dem Gebiet des familiären Brustkrebs ins Leben gerufen. Die daran beteiligten Einrichtungen sind: das Zentrum für Frauenheilkunde, das Institut für Humangenetik, das Institut für klinische Radiologie, das Gerhard Domagk-Institut für Pathologie sowie die Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie. Die Hauptaufgabe der Arbeitsgruppe ist, je nach Spezialisierung, die Evaluierung von Erfassungs- und Beratungsstrategien bei ratsuchenden Frauen, die Durchführung geeigneter klinisch-diagnostischer Vorsorgeprogramme sowie die Evaluierung spezifischer molekulargenetischer und immunhistochemischer Diagnoseverfahren, und schließlich die Einrichtung einer geeigneten psychosozialen Betreuung der betroffenen Risikopatienten.

Drittmittelgeber:

Deutsche Krebshilfe

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Agnes Bankfalvi, Dr. Horst Bürger, Dipl.-Biol. Ronald Simon, PD Dr. Barbara Dockhorn-Dworniczak, Prof. Dr. Werner Böcker, PD Dr. Bernd Dworniczak, Dr. Sabine Preißler

Veröffentlichungen:

Sloane, J.P., I. Amendoeira, N. Apostolikas, J.P. Bellocq, S. Bianchi, W. Böcker, G. Bussolati, C.E. Connolly, C. De-Miguel, P. Dervan, R. Drijkoningen, C.W. Elston, D. Faverly, A. Gad, R. Holland, J. Jacquemier, M. Lacerda, A. Lindgren, J. Martinez-Penuela, J.L. Peterse, F. Rank, V. Tsakraklides, C. de-Wolf, B. Zafrani: Guidelines for pathology-supplement to European guidelines for quality assurance in mammography screening. Report by the Pathology Working Group of the European Community. Pathologe 1997 Jan; 18(1): 71-88.

Böcker, W., T. Decker, M. Ruhnke, W. Schneider: Hyperplasie und duktales Carcinoma in situ. Pathologe 1997; 18: 3-18.

Dockhorn-Dworniczak, B., J. Wolf, C. Poremba, K.L. Schäfer, J. Ritter, F. Gullotta, H. Jürgens, W. Böcker: A new germline TP53 gene mutation in a family with Li-Fraumeni syndrom. Eur J Cancer 1996; 32A: 1359-1365.

Bankfalvi, A., H.-J. Terpe, D. Breukelmann, B. Bier, D. Rempe, G. Pschadka, R. Krech, W. Böcker: Gains and losses of CD44 expression during breast carcinogenesis and tumour progression. Histopathology 1998; 33:107-116.

Bankfalvi, A., H.-J. Terpe, D. Breukelmann, B. Bier, D. Rempe, G. Pschadka, R. Krech, R.-J. Lellé, W. Böcker: Immunophenotypic and prognostic analysis of E-cadherin (E-cad) and b-catenin (b-cat) expression during breast carcinogenesis and tumour progression: A comparative study with CD44. Histopathology 1999; 34: 25-34.

Bürger, H., F. Otterbach, R. Simon, C. Poremba, R. Diallo, T. Decker, L. Riethdorf, C. Brinkschmidt, B. Dockhorn-Dworniczak, W. Böcker: Comparative genomic hybridisation of ductal carcinoma in situ of the breast - evidence of multiple genetic pathways. J Pathol 1999; 187: 396-402

Simon, R., A. Beckmann, H. Bürger, W. Böcker, L. Hertle, B. Brandt, H.J. Terpe: Genetic alterations of chromosome 8 in transitional cell carcinoma of the bladder investigated by CGH, FISH and double differential PCR (ddPCR). Abstract Pathol Res Pract 1998; 194/4: 283.