Immungenetische Prädisposition von systemischer Inflammation und Sepsis

Systemische Inflammation (SIRS) und Sepsis sind schwerwiegende Komplikationen in der operativen Intensivmedizin, die durch die Entwicklung eines multiplen Organversagens auch heute noch eine Letalität von 40 - 60% haben. Pathogenetisch ist eine generalisierte, unkontrollierte Freisetzung pro- und antiinflammatorischer Zytokine (u. a. TNFa, IL-10) als Antwort des Organismus auf einwirkende Noxen (z.B. Trauma, Infektion) wesentlich beteiligt. Neben exo- und endogenen Einflüssen (z.B. Vorerkrankungen, Alter, Therapie, mikrobielle Pathogenitätsfaktoren) unterliegt die Zytokinantwort auch immungenetischen Einflüssen, wie neuere Studien belegen. Es bestehen mehrere, zum Teil funktionelle Polymorphismen (Einzelbasensubstitutionen bzw. variable Anzahlen von Dinukleotid-Repeats in Mikrosatelliten) in den Promotor- und genflankierenden Regionen des TNF-Locus und IL-10 Locus. Untersucht werden soll die Assoziation dieser genetischen Polymorphismen im TNF-Locus und IL-10 Locus mit Inzidenz und Outcome von SIRS und Sepsis bei kritisch kranken operativen Intensivpatienten. Die funktionelle Relevanz der Zytokingenpolymorphismen wird im Rahmen einer Familienuntersuchung in einem standardisierten in vitro Infektionsmodell (Endotoxin bzw. Superantigene) mit peripheren Blutzellen von Normalprobanden überprüft. Hierzu wird die Genexpression mittels ELISA und quantitativer RT-PCR in Abhängigkeit vom Genotyp beurteilt. Durch die Bestimmung einer immungenetischen Prädisposition könnten Hochrisikopatienten erkannt und gezielten Präventions- bzw. Therapiemaßnahmen zugeführt werden. Genetische Determination der Zytokinsynthese Nach bisherigen Forschungsergebnissen scheint die Bereitschaft von Zellen, auf einen Stimulus (z.B. Endotoxin), mit einer quantitativ unterschiedlichen Produktion von Zytokinen zu reagieren, individuell genetisch determiniert zu sein. Dies zeigt sich in einer Assoziation von definierten HLA-DR Merkmalen mit der TNFa-Produktion nach in vitro Stimulation von mononukleären Zellen. Doch auch Polymorphismen in den Zytokingenen selbst sind in dieser Hinsicht wirksam, wie Studien bei Normalprobanden und bei Patienten mit unterschiedlichen infektiösen oder immunologischen Erkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes, Meningokokken-Meningitis, Malaria, Herztransplantation) zeigen. Strukturell kann dieser Zusammenhang darauf beruhen, daß die Polymorphismen (z.B. Einzelbasensubstitutionen, variable Anzahlen von Dinukleotidrepeats) sich häufig nicht in den kodierenden Genabschnitten (Exons), sondern in den für die Genregulation wichtigen Regionen (Promotor, 3'- und 5'-flankierende Regionen) befinden. Die unterschiedlichen Allele eines Polymorphismus können sich beispielsweise durch eine unterschiedlich effektive Transkriptionsfaktorbindung auszeichnen. In einer jüngeren Untersuchung wurde ein Zusammenhang zwischen einem biallelen NcoI-Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus im TNFb-Genlocus und einer erhöhten TNFa-Expression mit nachfolgend schlechter Prognose bei schwerer Sepsis gefunden. Es stellt sich daher die Frage, ob durch eine genetisch determinierte, quantitativ unterschiedliche Expression der für die Pathophysiologie von SIRS und Sepsis relevanten Zytokine eine individuelle Prädisposition von operativen Intensivpatienten bezüglich Inzidenz und Outcome von (SIRS) und Sepsis gegeben ist. Als Kandidatengene in diesem Sinne sind der proinflammatorische Tumornekrosefaktor (TNFa) und das antiinflammatorische Zytokin (IL-10) besonders interessant.

Beteiligte Wissenschaftler:

Priv.-Doz. Dr. med. Elmar Berendes, Dr. med. Carsten Raufhake, Dr. med. Bardo Driller, Dr. med. Bernhard Schlüter

Veröffentlichungen:

Bislang keine. Die Daten einer umfassenden klinischen Untersuchung werden zur Zeit ausgewertet und ihre Veröffentlichung vorbereitet.