Thrombozyten-Kollagen-Interaktion

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Interaktion von Thrombozyten mit Proteinen der extrazellulären Matrix und mit anderen Zellen. Dabei wird sowohl die Rolle der Thrombozyten als Steuerzelle der Hämostase als auch als Zelle des Abwehrsystems untersucht.

Mit der Methylierung von TypI-Kollagenen wurde ein experimentelles Hilfsmittel entwickelt, welches durch die viel kleineren Fibrillen erstmalig durchflußzytometrische Untersuchungen mit Kollagen möglich machte. Dieses Verfahren wurde von uns erfolgreich für Untersuchungen in VASP-knock-out Thrombozyten eingesetzt und verbessert entscheidend die Möglichkeiten der Differentialdiagnostik von Thrombozytopathien.

So erlaubte es zum ersten Mal eine systematische Untersuchung der Kollagen-induzierten Plättchenaktivierung in Neugeborenen. Unerwartet fanden wir in vergleichenden Untersuchungen mit Plättchen von Neugeborenen und älteren Kindern / Erwachsenen, daß Plättchen in der Neugeborenenperiode noch nicht auf Kollagen und Convulxin, einem spezifischen Agonisten für den Kollagenrezeptor GPVI / FcR g reagieren, daß die Bindung von von-Willebrand-Faktor (vWF) an die Plättchen aber, vielleicht ausgleichend, deutlich erhöht ist.

Der Kollagenrezeptor a2b1-Integrin der Thrombozyten weist einen Polymorphismus auf, welcher mit verstärkter Anzahl der Proteinkomplexe auf der Plättchenoberfläche und mit verstärkter Adhäsion von Plättchen an Kollagen und verstärkter Neigung der Blutspender zu Schlaganfällen korreliert. Unsere Untersuchungen an 170 Probanden zeigen aber im Gegensatz zur Adhäsion keine Korrelation zwischen Aggregationsbereitschaft auf Kollagen und a2b1-Integrin-Polymorphismus.

Durch Affinitätschromatographie an trippel helikalem Kollagen und spezifischer Ablösung gelang uns die Reindarstellung des neuen Kollagenrezeptors GPVI

Das als Kollagenrezeptor postulierte CD36 konnte über ein neues Verfahren purifiziert werden. Quervernetzte synthetische trippel-helikale Kollagenpeptide (CRP-XL) sind starke Plättchenagonisten.

Mit Hilfe von Patienten, deren Plättchen bestimmte Proteine fehlen, konnten wir zeigen, daß das CRP-XL weder CD36 noch GPIIb / IIIa noch den vWF erkennt. Während eines Forschungsaufenthaltes in Japan wiesen wir durch Untersuchung einer Patientin mit GPVI-defizienten Plättchen nach, daß GPVI der Kollagenrezeptor ist, welcher die Tertiär- und Quarternärstruktur von Kollagen erkennt und für die Signalübertragung der Plättchen wesentlich ist.

Heterodimere C-Typ-Lektine aus Schlangengiften der tropischen Klapperschlange und einer Viper erkennen, wie wir unter anderem durch GPVI-defiziente Plättchen einer Patientin und FcRg-knock-out-Plättchen zeigen konnten, spezifisch die Kollagenrezeptoren GPVI / FcRg bzw. a2b1-Integrin.

Wie wir mit FcRg-knock-out-Plättchen zeigen konnten, leitet die gamma-Kette des Fc-Rezeptors die Kollagensignale von GPVI in die Plättchen weiter.

Kooperationen: Prof. Dr. Kenneth J. Clemetson, Theodor Kocher Institut der Universität Bern; Prof. Dr. Michael Barnes, Dept. Of Biochemistry, University of Cambridge, UK; Prof. Dr. Minoru Okuma, Kyoto-University; Prof. Dr. Sam Santoro, Washington University Stl. Louis; Prof. Dr. Jan J. Sixma, Academisch Ziekenhuis Utrecht; Prof. Dr. Jürgen Rauterberg, Institut für Arterioskleroseforschung, Universität Münster; Prof. Dr. Barry S. Coller, Mount Sinai Medical Center, New York; Prof. Dr. Reinhard Fässler, Institut für Experimentelle Pathologie, Universität Lund; Dr. Olle Korsgren, Institut für Immunologie und Transplantationsmedizin, Universität Uppsala; Prof. Dr. Naphthali Savion, Goldselleger Eye Research Institut, Universität Tel Aviv.

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. rer. nat. Beate Kehrel (Leiterin), Dr. rer. nat. Dagmar Dörmann, Dr. rer. nat. Hildegard Grahl, Dr. med. Uli-Rüdiger Jahn, Dr. med. Tanja Mundthal, Dr. rer. nat. Sonja Zippel, Dipl. Chem. Martin Brodde, Birgit Fehmer (Ärztin), Dipl. Chem. Martin Glauner, Nicola Köhler (Tierärztin), Dipl. Biol. Kerstin Jurk, cand. med. Jens Bichel, cand. med. Daniel Boedeker, cand. med. Caroline Dame, cand. med. Mathias Maas, cand. med. Stefanie Robert, cand. med. Carsten Schriek