Heparan Sulfate in vertebrate development and in the adult nervous system (Dr. K.
Grobe)
Mäuse mit inaktiviertem NDST1 zeigen komplexe, multifaktoriell bedingte Defekte in der
Embryonalentwicklung
Heparansulfat (HS) wird von fast allen Zelltypen in Vertebraten und Invertebraten als Bestandteil von
HS-Proteoglykan (HS-PG) produziert. HS wird im Golgi-Kompartment an spezifischen Serinresten von
Poteoglykanen initiiert, durch EXT-katalysierte Synthese von GlcAb1,4GlcNAcα1,4 Disacchariden verlängert und
durch N-Deacetylase/N-Sulfotransferasen (NDSTs) modifiziert. Wir generierten Knockouts in
den NDST Genen 1 und 3. NDST1-defiziente Mausembryonen zeigen eine Reihe von
Entwicklungsstörungen, z.B. Exencephalie, Spina bifida, mediane Spaltlippe/Gaumen und
Holoprosencephalie. Die Entwicklung der Neuralleistenzellen ist ebenfalls schwer betroffen, dies resultiert in
Fehlbildungen peripherer Nerven und der Schädelknochen. Augendefekte sind ebenfalls häufig,
das Vorderhirn ist stark hypoplastisch und die Axonwegfindung ist sehr stark beeinträchtigt. Momentan
werden diese Defekte charakterisiert sowie die beteiligten HS-bindenden Moleküle identifiziert. Bisher
konnten wir eine Beteiligung von Sonic hedgehog (Shh) und dem Fibroblasten-Wachstumsfaktor
(FGF) bei einigen der beschriebenen Defekte in der NDST1-/- Maus identifizieren. Momentan
bestimmen wir die regulierte Bindung von Shh an HS, deren strukturelle Grundlage sowie den exakten
mechanistischen Ablauf des HS-mediierten Shh “Long Range Signalling“.
