Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Fachklinik Hornheide für Tumoren und Wiederherstellung an Gesicht und Haut an der Universität Münster
Tumorforschung (Dr. G. Brunner)

Mechanismen der Tumorinvasion und - metastasierung:
Expression der Glykosylphosphatidylinositol (GPI) - spezifischen Phospholipase D

Maligne Tumorzellen haben die Fähigkeit, sich vom Primärtumor abzulösen, Gewebe abzubauen und zu invadieren, um dann an entfernteren Stellen im Körper Metastasen zu bilden. Diese Vorgänge werden durch ein komplexes Zusammenspiel von Wachstumsfaktoren, hydrolytischen Enzymen und Zelladhäsionsrezeptoren reguliert. Von zentraler Bedeutung sind dabei wechselseitige Interaktionen zwischen Tumor und benachbartem Bindegewebe, z.B. die Modifikation des Stromas durch vom Tumor produzierte Faktoren. So haben wir gefunden, daß die Freisetzung glykosylphosphatidylinositol (GPI) - verankerter Tumorzelloberflächenproteine (z.B. des Proteaserezeptors Urokinaserezeptor) offenbar eine wichtige Rolle bei der Tumorinvasion und -metastasierung spielt.

GPI ist ein Zelloberflächen-Glykolipid, das Proteine in der äußeren Lipidschicht der Plasmamembran verankert. Die Grundstruktur des GPI-Ankers ist während der Evolution streng konserviert worden, was auf eine mögliche Rolle des Ankers in der Regulation der biologischen Aktivität der verankerten Proteine hinweist. Obwohl diese Proteine keinen intrazellulären Polypeptidteil aufweisen, sind sie in Membrandomänen konzentriert, die auf transmembrane Signalübertragung spezialisiert sind (Caveolae), und sind bei bestimmten Mechanismen der Zellaktivierung beteiligt. GPI-Defizienz ist im Embryonalstadium lethal.

Im Plasma von Säugetieren zirkuliert eine GPI-spezifische Phospholipase D (GPI-PLD), deren einziges bekanntes Substrat der GPI-Anker ist. Wir haben zelluläre GPI-PLD-Formen identifiziert und erstmals gezeigt, daß dieses Enzym GPI-verankerte Proteine durch Ankerspaltung in situ von der Zelloberfläche ablöst. Durch diesen Mechanismus werden z.B. bestimmte, im Blut von Tumorpatienten zirkulierende, prognostisch relevante Tumormarker generiert.

Wir haben eine semi-quantitative RT-PCR-Technik zur Messung der GPI-PLD mRNA-Expression in Zellen und Geweben entwickelt und gezeigt, daß die Expression des Enzyms in verschiedenen Tumormodellen mit der Freisetzung GPI-verankerter Zelloberflächenproteine sowie mit der Malignität der Tumorzellen korreliert. Wir setzen diese RT-PCR zur Zeit auch in klinischen Studien ein, um die prognostische Relevanz der GPI-PLD-Expression in Tumoren zu evaluieren.

Die Expression der GPI-PLD im Primärtumorgewebe hat möglicherweise wertvolle prognostische Aussagekraft hinsichtlich der Aggressivität von Tumoren. Wir glauben, daß die Freisetzung GPI-verankerter Zelloberflächenproteine durch dieses Enzym kennzeichnend für maligne Tumoren ist und deshalb ein potentielles therapeutisches Target darstellt.

Drittmittelgeber:

Dr. Mildred Scheel Stiftung für Krebsforschung; Arbeitsgemeinschaft für Krebsbekämpfung NRW; Frederick Craven Moore Foundation, UK

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. rer. nat. Georg Brunner, Dr. rer. nat. Dorit Thormeyer, B.Sc. Xiaotong He, B.Sc. Melanie-Jane Hannocks

Veröffentlichungen:

He X, M-J Hannocks, I Hampson, and G Brunner.: GPI-specific phospholipase D mRNA expression in tumor cells of different malignancy. Clin. Exptl. Met. 2002; 19:291-299.

Eble JA, S Niland, A Dennes, A Schmidt-Hederich, P Bruckner, and G Brunner.: Rhodocetin antagonizes stromal tumor invasion in vitro and other a2b1 integrin-mediated cell functions. Matrix Biol. 2002; 21:547-558.

Thies A, I Moll, J Berger, C Wagener, J Brümmer, H-J Schulze, G Brunner, and U Schumacher.: CEACAM1 expression in cutaneous malignant melanoma predicts the development of metastatic disease. J. Clin. Oncol. 2002; 20:2530-2536.

Thies A, M Schachner, I Moll, J Berger, H-J Schulze, G Brunner, and U Schumacher.: Overexpression of the cell adhesion molecule L1 is associated with metastasis in cutaneous malignant melanoma. Eur. J. Cancer 2002; 38:1708-1716.