Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Fachklinik Hornheide für Tumoren und Wiederherstellung an Gesicht und Haut an der Universität Münster
Tumorforschung (Dr. G. Brunner)

Die Regulation der Transforming Growth Factor-b (TGF-b) -
Aktivität von Thrombozyten

Die Wundheilung ist ein vielschichtiger Prozeß, bei dem verschiedene Zelltypen, Plasmafaktoren, zelluläre Proteine, und Bindegewebskomponenten zusammenwirken. Wachstumsfaktoren wie z.B. die Mitglieder der TGF-b-Familie (TGF-b₁, ₂, und ₃ sowie Aktivin A) spielen bei der Regulation dieses komplexen Zusammenspiels, das zeitlich und räumlich streng definiert ist, eine herausragende Rolle.

TGF-b initiiert die Frühstadien der Wundheilung, wie z.B. Entzündungsreaktionen und die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese), reguliert aber auch die sich daran anschließende Bindegewebsproduktion und Narbenbildung. Die TGF-b-Aktivität ist dabei isoform-spezifisch, da z.B. die Narbenbildung durch TGF-b₁ verstärkt, durch TGF-b₃ dagegen reduziert wird. TGF-b wird von Zellen als komplexe, inaktive Vorstufe sezerniert, die im Bindegewebe deponiert und durch verschiedene enzymatische oder nicht-enzymatische Mechanismen mobilisiert und aktiviert wird. Die Aktivierung dieser latenten Vorstufe ist eine der Hauptregulationsstellen der TGF-b-Aktivität.

Die für die Wundheilung und Narbenbildung relevanten Aktivierungsmechanismen latenten TGF-b's sind noch weitgehend unbekannt. Mit Hilfe eines von uns entwickelten Bioassays haben wir in einem Tiermodell der Wundheilung zwei Peaks der TGF-b-Aktivität identifiziert, einen frühen Peak unmittelbar nach Verwundung sowie einen späteren nach Wundverschluß durch einwanderndes Epithel. Wir haben Hinweise, daß die frühe TGF-b-Aktivierung durch im Rahmen der Blutgerinnung aktivierte Thrombozyten, die späte durch dermal-epidermale Interaktionen initiiert wird.

Aktivierte Thrombozyten setzen innerhalb von wenigen Minuten große Mengen an latentem TGF-b₁ frei, von dem ein signifikanter Teil extrazellulär aktiviert wird. Wir haben gefunden, daß die klassischen Aktivatoren latenten TGF-b's wie Thrombospondin-1, Plasmin, oder Integrinrezeptoren dabei nicht beteiligt sind. Dagegen haben wir erstmals eine Proprotein-Konvertase der Furinfamilie in Thrombozyten nachgewiesen, die bei Aktivierung freigesetzt wird und bei der extrazellulären TGF-b-Aktivierung maßgeblich beteiligt ist.

Dieser neuartige Regulationsmechanismus der TGF-b-Aktivität könnte möglicherweise als therapeutisches Target dienen, um die Funktion dieses Wachstumsfaktors in pathologischen Situationen zu modulieren, bei denen Thrombozyten beteiligt sind, z.B. bei Wundheilungsstörungen, Fibrosen, oder Arteriosklerose.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG); Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), UK

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. rer. nat. Georg Brunner, Dr. rer. nat. Robert Blakytny, B.Sc. Gail Martin

Veröffentlichungen:

Parker JATC, G Brunner, XF Walboomers, JW von den Hoff, JC Maltha, and JA Jansen.: Release of bioactive transforming growth factor b₃ from microtextured polymer surfaces in vitro and in vivo. Tissue Eng. 2002; 8:853-861.

Brunner G.: Regulationsmechanismen eines potenten Wachstumsfaktors: Spezifische Aktivierung von TGF-b. MedReport 2002; 26:14.