Arrhythmogener Effekt der Phytansäure in einem Refsum-knock-out Mausmodell und ihre Bedeutung für den plötzlichen Herztod.

Der plötzliche Herztod ist ein gefürchtetes und häufiges Ereignis. Etwa 50-75% der plötzlichen Todesfälle werden durch Kammerflimmern verursacht. Andere ursächliche Rhythmusstörungen sind Asystolie, Bradykardie, elektromechanische Entkopplung und Herzblöcke, deren genaue Ursache weitgehend unklar ist, jedoch scheinen pathologische Veränderungen am Reizleitungssystem wahrscheinlich. Einige Autoren konnten für verschiedene Fettsäuren sowohl antiarrhythmische als auch arrhythmogene Effekte in Tiermodellen nachweisen. Plötzliche Todesfälle bei Refsum-Erkrankung wurden mehrfach beschrieben; ihr ursächlicher Zusammenhang mit der bei der Erkrankung auftretenden Akkumulation der Phytansäure ist unklar. Es wurde eine Sterol carrier protein 2 knock out (SCP2-KO) Maus entwickelt, bei der Phytansäure aufgrund eines gestörten Transportes dieser Fettsäure in die Peroxisomen (Ort der weiteren Katabolisierung) im Blut und Gewebe akkumuliert. Standard-Extremitäten-EKGs wurden nichtinvasiv unter einer Kurznarkose mit Ketamin bei Wildtyp-Mäusen und SCP2-KO-Mäusen unter phytolreicher-Diät registriert. Alle SCP2-KO-Mäuse verstarben innerhalb von 14 Tagen unter phytolreicher-Diät, während alle Wildtyp-Mäuse diese Diät tolerierten. Bei den SCP2-KO-Mäusen war die Herzfrequenz langsamer, AV-Überleitung und Repolarisation waren signifikant im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen verlängert. Durch die Registrierung der Oberflächen-Elektrokardiogrammen konnten AV-Blockierungen, Schenkelblockierungen und eine Sinusknotendysfunktion bei der knock out Maus nachgewiesen werden Diese Ergebnisse weisen auf eine bedeutende Rolle der gesättigten Phytansäure für die Entstehung von Störungen der AV-Überleitung und Sinusknoten-Funktion als Ursache des plötzlichen Herztodes bei Refsum-Erkrankung hin. Die transgene SCP2-KO-Maus kann als ein Modell dienen, um die Pathophysiologie von Reizleitungsstörungen und des bradykardiebedingten plötzlichen Herztodes besser zu verstehen. Eine Studie zur kontinuierlichen, telemetrischen EKG-Überwachung bei diesen Mäusen ist geplant. Dummy-Transmitter wurden bereits erfolgreich implantiert. Die telemetrische EKG-Überwachung soll dann auch bei weiteren transgenen Tiermodellen mit kardiovaskulärem Phänotyp eingesetzt werden.

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. M. Borggrefe, Univ.-Prof. Dr. G. Breithardt (Leiter), Dr. W. Haverkamp, Dr. G. Mönnig, PD Dr. U. Seedorf, Dr. P. Kirchhof

Veröffentlichungen:

Mönnig, G., U. Seedorf, W. Haverkamp, P. Kirchhof, L. Eckardt, P. Pulawski, G. Assmann, G. Breithardt: Arrhythmogenic efects of phytanic acid in sterol carrier protein 2 knock out mice and implication for sudden cardiac death. Circulation 1998; 98 (Suppl): 745(abstract)

Mönnig, G., U. Seedorf, W. Haverkamp, P. Kirchhof, L. Eckardt, P. Pulawski, G. Assmann, G. Breithardt: Arrhythmogener Effekt der Phytansäure in einem Refsum knock out Mausmodell und ihre Bedeutung für den plötzlichen Herztod. Z Kardiol 1999; 88 (Suppl 1): 108 (abstract).

Seedorf, U., M. Raabe, G. Assmann: Cloning, expression and sequences of mouse sterol-carrier protein x encoding cDNAs and a related pseudogene. Gene 1993; 123:165-172