Rezeptor-vermittelte Aufnahme von Lipoproteinen und Schaumzellbildung in vaskulären Zellen

Die Akkumulation von Fetten in Gefäßwandzellen, die zur Bildung sogenannter Schaumzellen führt, ist ein Charakteristikum atheromatöser Frühläsionen. In zahlreichen ultrastrukturellen, immunzytochemischen, biochemischen und molekularbiologischen Untersuchungen konnten wir zeigen, daß diese Schaumzellen sowohl aus Makrophagen, die von den im Blut zirkulierenden Monozyten abstammen, als auch aus glatten Muskelzellen, die aus der Tunica media in den subendothelialen Bereich eingewandert sind, hervorgehen können. Es gilt heute als gesichert, daß chemisch modifizierte Low Density Lipoproteine (LDL) und Scavenger-Rezeptoren eine Schlüsselfunktion bei der Schaumzellbildung innehaben. Es konnte nachgewiesen werden, daß die Fettakkumulation in Makrophagen auf die Rezeptor-vermittelte Endozytose von modifizierten Lipoproteinen über Scavenger-Rezeptoren zurückzuführen ist. Während die Prozesse, die zur Schaumzellbildung in Makrophagen führen, weitestgehend aufgeklärt sind, sind die Vorgänge, die der Schaumzellbildung in glatten Muskelzellen zugrundeliegen, weniger untersucht. Wir haben uns intensiv mit der Verteilung von Lipoproteinen in der normalen und arteriosklerotischen Gefäßwand und der Topographie und Dynamik ihrer Rezeptoren in kultivierten Zellen der Arterienwand beschäftigt. Wir konnten erstmals zeigen, daß auch in glatten Muskelzellen der Arterienwand die Zugabe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren zu einer massiven Aufnahme von Lipiden führt. Ferner waren wir in der Lage nachzuweisen, daß die Expression von Scavenger-Rezeptoren bei der Transformation von glatten Muskelzellen zu Schaumzellen von zentraler Bedeutung ist. Zur Zeit versuchen wir mit spezifischen Antikörpern, die Scavenger-Rezeptoren zu blockieren und die Cholesterinaufnahme zu verhindern. Die Versuche sollen dazu beitragen, Strategien zur Verhinderung des Atheromwachstums zu entwickeln.

Wir haben ferner gezeigt, daß Makrophagen, nachdem sie mit Lipiden beladen wurden, einem Kalziumkonzentrationsgradienten folgen und daß ihre Migration bei hohen Kalziumkonzentrationen gehemmt wird. Wir nehmen an, daß Hemmung der Makrophagen-Motilität durch Kalzium die Anreicherung von Makrophagen/Schaumzellen und die Bildung von Lipidherden in der Arterienwand bereits in einer frühen Phase der Arteriosklerose fördert. Die Forschungsprojekte in diesem Arbeitsschwerpunkt werden durch die DFG (SFB 310), ein Graduiertenkolleg, den Deutschen Akademischen Austauschdienst (ARC-Programm) und durch die VERUM-Stiftung gefördert.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. David Troyer, Dr. Wolfgang Völker, Dipl.-Biol. Birgit Lüchtenborg, Dipl.-Biol. Oliver Hofnagel

Veröffentlichungen:

Atmeh, R.F., H. Robenek: Measurement of small high density lipoprotein subclass by an improved immunoblotting technique. J Lipid Res 1996;37:2461-2469.

Trach, C.C., P.M. Wülfroth, H. Robenek: Influence of native and modified lipoproteins on the migration of mouse peritoneal macrophages and the effect of the antioxidants vitamin E and Probucol.

Hao, S., N.J. Severs, H. Robenek: Effects of calcium on the migration and recruitment of macrophages and macrophage-derived foam cells. FASEB J 1996;10:491-501.

Guthmann, B., B. Harrach-Ruprecht, A.C. Loomann, P.A. Stevens, H. Robenek, B. Rüstow: Interaction of lipoproteins with type II pneumocytes in vitro: morphologic studies, uptake kinetic and secretion rate of cholesterol. Eur J Cell Biol 1997;74:197-207.

Küchenhoff, A., B. Harrach-Ruprecht, H. Robenek: Interaction of apo E-containing lipoproteins with the LDL receptor-related protein LRP. Am J Physiol 1997;C369-C382.