Extrazelluläre Matrix und Zell-Matrix-Interaktionen

Zentrales Thema der Projektgruppe "Extrazelluläre Matrix und Zell-Matrix-Interaktionen" ist die mit der Entwicklung arteriosklerotischer Läsionen verbundene und ihre Entstehung weitgehend bestimmende Änderung des Stoffwechsels der Extrazellulären Matrix (ECM). Als wichtigster Produzent der ECM steht vor allem die glatte Muskelzelle (SMC) und deren Phänotypwechsel zu einer aktiv Matrix-produzierenden Zelle im Mittelpunkt. Die Ergebnisse unserer Arbeitsgruppe zeigen aber auch, daß Makrophagen eine Schlüsselrolle bei der Regulation des ECM-Stoffwechsels spielen. In-situ-Hybridisierung an arteriosklerotischen Gefäßen zeigt eine besonders starke Expression dieses Kollagentyps in Bereichen mit starker Zellinfiltration. Besonders aktive Bereiche in der arteriosklerotischen Plaque sind die makrophagenreiche Kernregion, die Plaquebasis und die Schulterregion. In diesen Bereichen lassen sich ebenfalls TGF-ß1-mRNA-haltige Zellen nachweisen. In kultivierten glatten Muskelzellen wird die Synthese von Typ VIII Kollagen durch PDGF, GM-CSF und TGF-ß stimuliert. Ein Schwerpunkt der in den letzten Jahren durchgeführten Arbeiten war die Aufklärung der Aktivierung der Typ VIII Kollagensynthese im Lauf der Plaqueentwicklung. In-situ-Hybridisierung zeigte die Kolokalisation Typ VIII Kollagen mRNA-haltiger Zellen mit monozytären Zellinfiltraten und erbrachte den Nachweis, daß nicht nur glatte Muskelzellen, sondern auch Makrophagen selbst an der Expression dieses Kollagentyps beteiligt sind. Damit wird deutlich, daß Makrophagen, denen hauptsächlich eine Matrix-degradierende und damit Plaque-destabilisierende Wirkung zugesprochen wird, auf zweierlei Weise an der Matrixbildung (und damit an der Stabilisierung der Plaque) beteiligt sein können: Einmal durch Sekretion von Zytokinen, die die Matrixbildung durch glatte Muskelzellen anregen, zum anderen aber auch durch die Bildung von Matrixkomponenten wie Typ VIII Kollagen, das durch Bildung räumlicher Gitterstrukturen zu einer Stabilisierung von Geweben im Lauf von Umbauprozessen beitragen kann.

Aus Blut isolierte Monozyten synthetisieren unmittelbar nach Adhärenz Typ VIII Kollagen; sie behalten diese Fähigkeit über mehrere Wochen während ihrer Differenzierung zu Makrophagen. LPS-Stimulation erhöht die MMP1-Expression und vermindert die Synthese von Typ VIII Kollagen. Von daher ist anzunehmen, daß Makrophagen von einem mehr den Matrixaufbau fördernden Phänotyp zu einem mehr den Matrixabbau bewirkenden Phänotyp umgewandelt werden können, eine Möglichkeit, die von großer Bedeutung für die Stabilität arteriosklerotischer Plaques ist.

Drittmittelgeber:

Ministerium für Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. Jürgen Rauterberg, Dr. Werner Henkel, Dr. Gabriele Plenz, Dipl.-Biol. Benedikt Weitkamp

Veröffentlichungen:

Henkel, W.: Cross-link analysis of the C-telopeptide domain from type III collagen. Biochem J 1996;318:497-503.

Weitkamp, B., K. Jurk, G. Beinbrech: Projectin-thin filament interactions and modulation of the sensitivity of the actomyosin ATPase to calcium by projectin kinase. J Biol Chem 1998;31:19802-19808.

Weitkamp, B., P. Cullen, G. Plenz, H. Robenek, J. Rauterberg: Human macrophages synthesize type VIII collagen in vitro and in the atherosclerotic plaque.FASEB J; im Druck.Human macrophages synthesize type VIII collagen in vitro and in the atherosclerotic plaque.FASEB J; im Druck.Human macrophages synthesize type VIII collagen in vitro and in the atherosclerotic plaque. FASEB J; im Druck.