Immungenetik und systemische Inflammation

Systemische Inflammation und Sepsis sind schwerwiegende Komplikationen in der Intensivmedizin, die durch die Entwicklung eines multiplen Organversagens auch heute noch eine Letalität von 40 bis 60 % haben. Pathogenetisch ist eine generalisierte, unkontrollierte Freisetzung zahlreicher pro- und antiinflammatorischer Zytokine als Antwort des Organismus auf einwirkende Noxen (z.B. Trauma, Infektion) wesentlich beteiligt. Eine Sonderstellung nimmt diesbezüglich das Interleukin 6 (IL-6) ein. Einerseits belegen klinische Studien, dass IL-6 Plasmaspiegel exzellent das Ausmass der systemischen Inflammation reflektieren und prädiktiv für den klinischen Verlauf sind. Andererseits konnte bisher eine pathogenetische Bedeutung des IL-6 bei Sepsis noch nicht zweifelsfrei belegt werden. Die IL-6 Produktion unterliegt einer genetischen Kontrolle. Das G-Allel eines biallelen IL-6 Promotorpolymorphismus (-174 G/C) ist bei Gesunden mit höheren IL-6 Plasmaspiegeln und in vitro mit einer höheren Transkriptionsrate assoziiert. In dem interdisziplinären Projekt wurde in einer bizentrischen Studie (Uniklinik Münster und Uniklinik Würzburg) in einem populationsgenetischen Ansatz der Frage nachgegangen, ob dieser IL-6 Promotorpolymorphismus bei kritisch kranken Intensivpatienten mit der Inzidenz und/oder dem Verlauf der systemischen Inflammation bzw. der Sepsis assoziiert ist. In die Untersuchung wurden 450 operative Intensivpatienten mit einer Mindestliegezeit von 3 Tagen aufgenommen. Als Kontrollgruppe dienten gesunde Erwachsene. Die Ergebnisse zeigen, dass der IL-6 Promotorpolymorphismus keinen Einfluss auf die Inzidenz von systemischer Inflammation und Sepsis hat, jedoch die sepsisbedingte Letalität in der Gruppe-174 GG Homozygoter signifikant erniedrigt ist. Dieser Effekt lässt sich nicht durch die Höhe der IL-6 Plasmaspiegel erklären, da diese zwar signifikant mit dem klinischen Verlauf korrelieren, jedoch keine Assoziation mit der Allelfrequenz oder den IL-6 Genotypen aufweisen. Somit sind vermutlich weitere bisher noch nicht identifizierte Loci, die genetisch mit dem IL-6 Gen gekoppelt sind, für die beobachtete Assoziation des IL-6 Promotorpolymorphismus mit dem klinischen Verlauf entscheidend. Die immungenetischen Untersuchungen werden gegenwärtig auf weitere Zytokingene, die für die Sepsispathophysiologie besonders relevant erscheinen (TNF- und IL-10 Locus), ausgedehnt. Die funktionelle Bedeutung der getesteten Genpolymorphismen soll in einem standardisierten in vitro Infektionsmodell (Endotoxin bzw. Superantigen) mit peripheren Blutzellen von Normalspendern überprüft werden. Hierzu wird die Genexpression mittels ELISA und quantitativer RT-PCR in Abhängigkeit vom Genotyp beurteilt. Durch die Beschreibung einer immungenetischen Prädisposition, die die quantitative Zytokinproduktion beeinflusst, könnten zukünftig Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Ausbildung einer systemischen Inflammation und Sepsis identifiziert werden und frühzeitig gezielten Präventions- bzw. Therapiemassnahmen zugeführt werden.

Drittmittelgeber:

"Innovative medizinische Forschung" der Medizinischen Fakultät der WWU Münster

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. med. B. Schlüter (Leiter), Dr. med. M. Erren