HDL-vermittelte Signaltransduktion und Cholesterinstoffwechsel

Eine Erniedrigung der HDL (High-Density-Lipoprotein)-Cholesterin-Konzentration im Plasma ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen. Trotz intensiver Untersuchungen der letzten Jahre sind die Ursachen für die offenbar protektive Wirkung hoher HDL-Spiegel nicht klar. Eine mögliche Erklärung ist die Fähigkeit der HDL, zellulär gespeichertes Cholesterin über spezifische HDL-Rezeptorinteraktion zu mobilisieren und zur Leber zu transportieren. Darüberhinaus beeinflußt HDL auch andere metabolische Funktionen, wie z.B. das Zellwachstum.

Ziel des Projektes ist die Charakterisierung der an der Mobilisierung zellulären Cholesterins beteiligten zellulären Signalwege und deren Bedeutung für die Arterioskleroseentwicklung. Wir zeigten, daß HDL in cholesterin-beladenen menschlichen Fibroblasten unterschiedliche Signalwege induziert. Die Phosphatidylcholin-spezifischen Phospholipasen C und D, die damit einhergehende Bildung der Second Messenger Diazylglyzerin und Phosphatidsäure sowie die Aktivierung von Proteinkinase C und die Phosphorylierung von fünf Zellproteinen sind in kultivierten Fibroblasten an der Mobilisierung zellulären Cholesterins über einen G-Protein-abhängigen Prozess beteiligt. Die Aktivierung einer Phosphatidylinositol-spezifischen Phospholipase C vermittelt über einen Tyrosinkinase-abhängigen und Proteinkinase C-unabhängigen Prozess die mitogene Wirkung der HDL. Der HDL-vermittelte Einfluß auf die zelluläre Cholesterinstoffwechsel, nicht jedoch die mitogene Wirkung der HDL konnte in vitro durch Inhibitoren von Serin-/Threonin-Proteinphosphatasen verstärkt werden. Es wurde somit ein mögliches antiarteriosklerotisches Therapiekonzept aufgezeigt, das spezifisch den HDL-induzierten Cholesterinefflux imitieren und so zur Anhebung des HDL-Cholesterinspiegels führen kann. In Zukunft sollen die HDL-sensitiven Phosphoproteine und weitere Glieder der HDL-abhängigen Signalkaskade (z.B. G-Proteine) identifiziert werden.

Die mögliche physiologische Bedeutung des HDL-vermittelten Cholesterineffluxes und der damit assoziierten Signale wurde durch Untersuchungen an Fibroblasten mit familiärem HDL-Mangel (Tangier-Krankheit) untersucht. Wir konnten erstmals zeigen, daß der HDL-Mangel bei dieser mit einer vorzeitigen Arteriosklerose einhergehenden Erkrankung durch eine Störung im zellulären Transport von Cholesterin, einhergehend mit einem Defekt der am Cholesterinefflux beteiligten Signalübertragung, zustande kommt. Bei dieser Erkrankung liegt ein Defekt eines ATP-bindenden Kassettentransporters vor. Der Genort wurde in Zusammenarbeit mit Dr. Stefan Rust ermittelt (siehe auch Bericht B).

Veröffentlichungen:

Walter, M., U. Gerdes, U. Seedorf, G. Assmann: The high density lipoprotein- and apolipoprotein A-I-induced mobilization of cellular cholesterol is impaired in fibroblasts from Tangier disease subjects. Biochem Biophys Res Commun 1994;205:850-856.

Walter, M., S. Kerber, C. Fechtrup, U. Seedorf, G. Breithardt, G. Assmann: Characterization of atherosclerosis in a patient with familial high density lipoprotein deficiency (Tangier disease). Atherosclerosis 1994;110:203-208.

Walter, M., H. Reinecke, J.-R. Nofer, U. Seedorf, G. Assmann: HDL₃ stimulates multiple signaling pathways in human skin fibroblasts. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1975-1986.

Walter, M., H. Reinecke, U. Gerdes, J.-R. Nofer, G. Höbbel, U. Seedorf, G. Assmann: Defective regulation of phospatidylcholine-specific phospholipases C and D in a kindred with Tangier disease. J Clin Invest 1996;98:2315-2323.

Rust, S., M. Walter, H. Funke, et al.: Assignment of Tangier disease to chromosome 9q31 by a graphical linkage exclusion strategy. Nature Genetics 1998;20:96-98.

Hoebbel, G., F. Kannenberg, P. Boknik, J. Neumann, W. Schmitz, G. Assmann, M. Walter: Phosphatase inhibitors enhance cholesterol mass efflux. Circulation 98:I-450, (1998).