Mycophenolatmofetil (MMF) bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation: Klinische und pharmakologische multizentrische Studie

Mycophenolatmofetil (MMF) wurde kürzlich in Deutschland zur immunsuppressiven Erhaltungstherapie nach Nierentransplantation im Kindesalter zugelassen. In Form einer multizentrischen Studie wurde überprüft, inwieweit durch eine Kombinationsbehandlung mit Cyclosporin A und Cortison eine Verminderung der Abstoßungsrate zu erreichen ist. Weiterhin wurde das Nebenwirkungsspektrum untersucht und die Dosierung entsprechend pharmakokinetischen Daten überprüft. Insgesamt wurden im Zeitraum von Oktober 1996 bis Juli 1999 81 Patienten (28 Mädchen, 53 Knaben, mittleres Alter bei Transplantation 11,6 +/- 3,6 Jahre) in die Studie eingebracht. Bei 58 Patienten sind inzwischen 12-Monats-Daten verfügbar. Die Abstoßungsrate konnte durch die MMF-Kombinationsbehandlung im Vergleich mit Azathioprinkombinationsbehandlung von 59,3 % auf 31 % gesenkt werden, das 1-Jahres-Transplantatüberleben von 87,1 % auf 98,3 % gesteigert werden. Das mittlere Serumkreatinin und die mittlere Kreatininclearance lagen bei 1,2 mg/dl bzw. 88,1 ml/Minute/1,73 m² Körperoberfläche. Als Nebenwirkungen wurden in 25,8 % Diarrhoe, in 24 % Harnwegsinfekte, in 29,3 % respiratorische Infekte, in 8,6 % Leukopenien beobachtet. Eine CMV- Erkrankung trat bei 5 Patienten mit einem CMV-Mismatch ein. Ein Patient entwickelte eine lymphoproliferative Erkrankung. Die Transplantatabstoßung wurde hauptsächlich in den ersten 3 Monaten unter MMF-Kombinationsbehandlung beobachtet, Zweitabstoßungen waren eindeutig seltener. Die Abstoßungen waren durch hochdosierte Steroidgaben, evtl. auch durch Umstellung auf Tacrolimus beherrschbar, ausgenommen eine irreversible Abstoßungsreaktion unter CMV-Pneumonie. Die pharmakokinetische Untersuchung der Mycophenolsäure (MPA) ergab, dass bei einer Dosierung von 600 mg/m² bId die MPAAUC-Werte in der initialen Phase eine hohe intra- und interindividuelle Variabilität aufweisen (28-46 mg x Stunde/l) und in der stabilen Phase nach Transplantation um 100 % auf 50-90 mg x Stunde/l ansteigen, wobei die freie MPA nicht ansteigt. Bei MPA-Talspiegeln von 0,5-1,5 mg/l im ersten Posttransplantationsmonat und 1,5-2,5 mg/l in der Folgezeit wurde die Abstoßungshäufigkeit gut reduziert. Bei Kombination von MMF mit Tacrolimus kommt es zu einer deutlichen Steigerung der MPAAUC-Werte und der MPA-Talspiegel, so dass die Dosis um 30-50 % reduziert werden muss.

Drittmittelgeber:

Hoffmann-La Roche AG

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. M. Bulla, Dr. St. Fründ, Dr. E. Kuwertz-Bröking, A. Staskewitz (Freiburg), Prof. Dr. G. Kirste (Freiburg), Priv.-Doz. Dr. L.B. Zimmerhackl (Freiburg), Priv.-Doz. Dr. B. Tönshoff (Heidelberg), Dr. L. Weber (Heidelberg), Prof. Dr. W. Armstrong (Göttingen), Prof. Dr. M. Oellerich (Göttingen), Priv.-Doz. Dr. M. Andreeva (Göttingen) weitere Mitglieder der MMF-Studiengruppe

Veröffentlichungen:

Weber, L, T. Lammersdorf, M. Andreeva, P.D. Niedmann, M. Oellerich, L.B. Zimmerhackl, O. Mehls, V.W. Armstrong, B. Tönshoff und Deutsche Studiengruppe zur MMF-Therapie: Multizentrische Studie zur Pharmakokinetik von Mycophenolsäure (MPA) und frei MPA bei Kindern nach Nierentransplantation, in: Monatsschrift Kinderheilkunde 2, Abstract 75, S. 189, 1998

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, U. Helmchen, M. Böswald, M. Bulla, R. Burghard, J. Dippell, H. Eichstädt, H.E. Leichter, B. Klare, J. Misselwitz, U. Querfeld, M. Soergel, L. Weber, M. Wiesel, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl: Mycophenolat Mofetil (MMF) bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation: Evaluation von Effektivität, Hepato- und Nephrotoxizität, 7. Jahrestagung der DTG, Nov. 1998, Freiburg, in: Transplantationsmedizin 1998, 10 (Suppl.), S 20

Weber, L.T., B. Tönshoff für die MMF-Studiengruppe: Pharmacokinetics of total and free mycophenolic acid in children during the initial and stable phase post renal transplantation - a longitudinal study, in: Nephrology, Dialysis, Transplantation 1998 (in press)

Bulla, M., St. Fründ, E. Kuwertz-Bröking, M. Arlt, K.H. Dietl, V.W. Armstrong, M. Andreeva, M. Oellerich, M. Erren: Erste Erfahrungen mit Mycophenolatmofetil bei 6 nierentransplantierten Kindern, in: Transplantationsmedizin, Abstractband S. 121, Abstract P 44, 1997

Weber, L., T. Lamersdorf, M. Andreeva, P.D. Niedmann, V.W. Armstrong, M. Oellerich, M. Wiesel, A. Mandelbaum, O. Mehls, L.B. Zimmerhackl, B. Tönshoff, German Study Group on MMF Therapy: Pharmacokinetics of mycophenolic acid (MPA), free MPA and MPA-Glucuronid (MPAG) in children after renal transplantation, in: Pediatric Nephrology 11, Abstract P13, C13-88, C37, 1997

Weber, L.T., M. Shipkova, T. Lamersdorf, P.D. Niedmann, M. Wiesel, A. Mandelbaum, L.B. Zimmerhackl, E. Schutz, O. Mehls, M. Oellerich, V.W. Armstrong, B. Tönshoff: Pharmacokinetics of mycophenolic adid (MPA) and determinants of MPA free fraction in pediatric and adult renal transplant recipients, in: Journal of American Society of Nephrology 9, 1511-1520, 1998

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, M. Wiesel, U. Helmchen, L. Weber, R. Burghard, U. Querfeld, H.E. Leichter, J. Dippell, H. Eichstätt, M. Bulla, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl für die MMF-Studiengruppe: Mycophenolat Mofetil bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation, in: Monatsschrift Kinderheilkunde 1998, 146 (2), 442 (Poster bei der 47. Jahrestagung der Süddeutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde 1998)

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, U. Helmchen, M. Böswald, M. Bulla, R. Burghard, J. Dippell, H. Eichstätt, H.E. Leichter, B. Klare, J. Misselwitz, U. Querfeld, M. Soergel, L. Weber, M. Wiesel, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl: Reduktion der akuten Abstoßungsrate durch Mycophenolat Mofetil (MMF) bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation, in: Monatsschrift Kinderheilkunde 1998, 146 (9), Suppl., S159 (Vortrag bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde 1998)

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, U. Helmchen, M. Böswald, M. Bulla, R. Burghard, J. Dippell, H. Eichstätt, H.E. Leichter, B. Klare, U. Querfeld, M. Soergel, M. Wiesel, M. Brandis and L.B. Zimmerhackl for the German pediatric renal transplantation study group: Mycophenolat mofetil in the prevention of pediatric renal allograft rejection without induction therapy, in: Pediatr. Transpl. 1998, 2 (Suppl. 1) S65 (Poster beim Third International Congress on Pediatric Transplantation 1998, Boston)

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, U. Helmchen, M. Böswald, M. Bulla, R. Burghard, J. Dippell, H. Eichstätt, H.E. Leichter, B. Klare, U. Querfeld, M. Soergel, L. Weber, M. Wiesel, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl: Mycophenolat mofetil in pediatric renal transplantation, in: Ped. Nephrology 1998, 12, C73 (Vortrag bei IPNA 1998, London)