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Teilprojekt B01

Selektive Synthese fluorierter Liganden und deren 18F-Radiomarkierung für PET

Teilprojektleiter: Günter Haufe, Stefan Wagner
Ehemalige Teilprojektleiter: Verena Hugenberg (07/2013–12/2014)
Projektlaufzeit: 07/2005–06/2017

Projekt

Ein maßgeschneidertes Molekül für die Molekulare Bildgebung. Die Molekulare Bildgebung verwendet zur Darstellung einzelner Moleküle in Organismen markierte chemische Substanzen (Tracer). Das Bild zeigt die Bindung eines organischen Tracermoleküls an Matrix-Metalloproteinasen – Enzymen, die bei einer Entzündung im Gewebe vermehrt vorkommen. Der grüne Teil des Moleküls ist mit einem radioaktiven Isotop markiert und kann so für die Bildgebung eingesetzt werden.

 

In diesem Projekt werden neue Methoden für die Synthese 18F-markierter Liganden entwickelt, an die in ausgewählten Fällen auch Fluoreszenzfarbstoffe gebunden werden (Doppelmarkierung). Neben fluorierten α-Aminosäuren werden auch α-Aminophosphonsäuren als Zink bindende Einheiten von potentiellen MMP-Inhibitoren synthetisiert und ihre Aktivität und Subgruppenselektivität getestet. Aromatische Boronsäurederivate mit weiteren chelatisierenden Gruppen bilden schnell in Wasser stabile Komplexe mit Fluoridionen. Dies werden wir zur trägerfreien [18F]Fluorid-Einführung in geeignete Modellverbindungen und Liganden nutzen.

 

Im Teilprojekt B01 entstandene Publikationen

2018

Hohn M, Chang M, Meisel JE, Frost E, Schwegmann K, Hermann S, Schäfers M, Riemann B, Haufe G, Breyholz HJ, Wagner S. Synthesis and preliminary in vitro and in vivo evaluation of thiirane-based slow binding MMP inhibitors as potential radiotracers for PET imaging. Chemistry Select 2018;3: 11729-11736. Abstract

2017

Bartels K, Schinor B, Haufe G. Diastereoselectivity of cyclopropanation of substituted α-fluorostyrenes versus styrenes by different methods. Journal of Fluorine Chemistry 2017;203: 200-205. Abstract
Borrello MT, Schinor B, Bartels K, Benelkebir H, Pereira S, Al-Jamal WT, Douglas L, Duriez PJ, Packham G, Haufe G, Ganesan A. Fluorinated tranylcypromine analogues as inhibitors of lysine-specific demethylase 1 (LSD1, KDM1A). Bioorg Med Chem Lett 2017;27: 2099-2101. Abstract
Breyholz H-J, Kopka K, Schafers M, Wagner S. Syntheses of Radioiodinated Pyrimidine-2,4,6-Triones as Potential Agents for Non-Invasive Imaging of Matrix Metalloproteinases. Pharmaceuticals (Basel) 2017;10Abstract
Ortmeyer CP, Haufe G, Schwegmann K, Hermann S, Schafers M, Borgel F, Wunsch B, Wagner S, Hugenberg V. Synthesis and evaluation of a [18F]BODIPY-labeled caspase-inhibitor. Bioorg Med Chem 2017;25: 2167-2176. Abstract

2016

Beutel B, Daniliuc CG, Riemann B, Schafers M, Haufe G. Fluorinated matrix metalloproteinases inhibitors-Phosphonate based potential probes for positron emission tomography. Bioorg Med Chem 2016;24: 902-909. Abstract
Hugenberg V, Hermann S, Galla F, Schafers M, Wunsch B, Kolb HC, Szardenings K, Lebedev A, Walsh JC, Mocharla VP, Gangadharmath UB, Kopka K, Wagner S. Radiolabeled hydroxamate-based matrix metalloproteinase inhibitors: How chemical modifications affect pharmacokinetics and metabolic stability. Nucl Med Biol 2016;43: 424-437. Abstract
Ramb DC, Lerchen A, Kischkewitz M, Beutel B, Fustero S, Haufe G. Addition of Nucleophiles to Fluorinated Michael Acceptors. Eur. J. Org. Chem. 2016;2016: 1751-1759. Abstract
Ulbrich D, Daniliuc CG, Haufe G. Halofluorination of N-protected α,β-dehydro-α-amino acid esters—A convenient synthesis of α-fluoro-α-amino acid derivatives. Journal of Fluorine Chemistry 2016;188: 65-75. Abstract

2015

Behrends M, Wagner S, Kopka K, Schober O, Schafers M, Kumbhar S, Waller M, Haufe G. New matrix metalloproteinase inhibitors based on gamma-fluorinated alpha-aminocarboxylic and alpha-aminohydroxamic acids. Bioorg Med Chem 2015;23: 3809-3818. Abstract
Limpachayaporn P, Schafers M, Haufe G. Isatin sulfonamides: potent caspases-3 and -7 inhibitors, and promising PET and SPECT radiotracers for apoptosis imaging. Future Med Chem 2015;7: 1173-1196. Abstract
Waldmann CM, Hermann S, Faust A, Riemann B, Schober O, Schafers M, Haufe G, Kopka K. Novel fluorine-18 labeled 5-(1-pyrrolidinylsulfonyl)-7-azaisatin derivatives as potential PET tracers for in vivo imaging of activated caspases in apoptosis. Bioorg Med Chem 2015;23: 5734-5739. Abstract

2014

Limpachayaporn P, Wagner S, Kopka K, Schober O, Schafers M, Haufe G. Synthesis of 7-halogenated isatin sulfonamides: nonradioactive counterparts of caspase-3/-7 inhibitor-based potential radiopharmaceuticals for molecular imaging of apoptosis. J Med Chem 2014;57: 9383-9395. Abstract

2013

Limpachayaporn P, Riemann B, Kopka K, Schober O, Schäfers M, Haufe G. Influence of 4- or 5-substituents on the pyrrolidine ring of 5-[1-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)sulfonyl]isatin derivatives on their inhibitory activities towards caspases-3 and -7. Eur J Med Chem 2013;64C: 562-578. Abstract
Limpachayaporn P, Schäfers M, Schober O, Kopka K, Haufe G. Synthesis of new fluorinated, 2-substituted 5-pyrrolidinylsulfonyl isatin derivatives as caspase-3 and caspase-7 inhibitors: Nonradioactive counterparts of putative PET-compatible apoptosis imaging agents. Bioorg Med Chem 2013;21: 2025-2036. Abstract
Limpachayaporn P, Wagner S, Kopka K, Hermann S, Schäfers M, Haufe G. Synthesis, 18F-radiolabeling, and in vivo biodistribution studies of N-fluorohydroxybutyl isatin sulfonamides using positron emission tomography. J Med Chem 2013;56: 4509-4520. Abstract
Schinor B, Wibbeling B, Haufe G. Synthesis and pKa values of 2-(3- and 4-pentafluorosulfanylphenyl)-2-fluorocyclopropylamines. J Flourine Chem 2013: 102-109. Abstract
Waldmann C, Schober O, Haufe G, Kopka K. A closer look at the bromine-lithium exchange with tert-butyllithium in an aryl sulfonamide synthesis. Org Lett 2013;15: 2954-2957. Abstract

2012

Hugenberg V, Haufe G. Fluoro-Pummerer rearrangement and analogous reactions. J Fluorine Chem 2012;143: 238-262. Abstract
Schrigten D, Breyholz HJ, Wagner S, Hermann S, Schober O, Schäfers M, Haufe G, Kopka K. A new generation of radiofluorinated pyrimidine-2,4,6-triones as MMP-targeted radiotracers for positron emission tomography. J Med Chem 2012: 223-232. Abstract

2011

Wagner S, Hugenberg V, Breyholz HJ, Faust A, Schober O, Schäfers M, Kopka K. Highly potent matrix metalloproteinase inhibitors based on triazole-substituted hydroxamic acids: synthesis, in vitro evaluation and 18F-radiolabelling. J Label Compd Radiopharm 2011;54: 150.

2010

Breyholz HJ, Wagner S, Faust A, Riemann B, Höltke C, Hermann S, Schober O, Schäfers M, Kopka K. Radiofluorinated pyrimidine-2,4,6-triones as molecular probes for noninvasive MMP-targeted imaging. ChemMedChem 2010;5: 777-789. Abstract
Hugenberg V, Fröhlich R, Haufe G. Oxidative desulfurization-fluorination of thioethers Application for the synthesis of fluorinated nitrogen containing building blocks. Org Biomol Chem 2010;8: 5682-5691. Abstract
Hugenberg V, Wagner S, Kopka K, Schober O, Schäfers M, Haufe G. Synthesis of geminal difluorides by oxidative desulfurization-difluorination of alkyl aryl thioethers with halonium electrophiles in the presence of fluorinating reagents and its application for 18F-radiolabeling. J Org Chem 2010;75: 6086-6095. Abstract

2009

Faust A, Hermann S, Wagner S, Haufe G, Schober O, Schäfers M, Kopka K. Molecular imaging of apoptosis in vivo with scintigraphic and optical biomarkers - a status report. Anticancer Agents Med Chem 2009;9: 968-985. Abstract
Hugenberg V, Haufe G. Oxidative Desulfurization-Difluorination of Alkyl Aryl Thioethers: Synthesis of ω-Substituted 1,1-Difluoroalkanes. Synlett 2009: 106-108. Abstract
Podichetty AK, Faust A, Kopka K, Wagner S, Schober O, Schäfers M, Haufe G. Fluorinated isatin derivatives Part 1: synthesis of new N-substituted (S)-5-[1-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)sulfonyl]isatins as potent caspase-3 and -7 inhibitors. Bioorg Med Chem 2009;17: 2680-2688. Abstract
Podichetty AK, Wagner S, Faust A, Schäfers M, Schober O, Kopka K, Haufe G. Fluorinated isatin derivatives Part 3 New side-chain fluoro-functionalized pyrrolidinyl sulfonyl isatins as potent caspase-3 and -7 inhibitors. Future Med Chem 2009;1: 969-989. Abstract
Podichetty AK, Wagner S, Kopka K, Schröer S Faust A Schäfers M, Schober O, Haufe G. New N-Substituted 5-Pyrrolidinylsulfonyl Isatins as Potential Tools for Imaging of Caspases in Apoptosis by Positron Emission Tomography. J Med Chem 2009;52: 3484-3495.
Podichetty AK, Wagner S, Schroer S, Faust A, Schäfers M, Schober O, Kopka K, Haufe G. Fluorinated isatin derivatives Part 2 New N-substituted 5-pyrrolidinylsulfonyl isatins as potential tools for molecular imaging of caspases in apoptosis. J.Med.Chem. 2009;52: 3484-3495. Abstract
Wagner S, Breyholz H-J, Höltke C, Faust A, Schober O, Schäfers M, Kopka K. A new 18F-labelled derivative of the MMP inhibitor CGS 27023A for PET: radiosynthesis and initial small-animal PET studies. Appl Radiat Isot 2009;67: 606-610. Abstract
Wagner S, Breyholz H, Schäfers M, Schober O, Kopka K. 18F-Labeled pyrimidine-2,4,6-triones as potential probes for imaging activated MMPS. J Labelled Comp Radiopharm 2009;52: S40-S40.

2007

Breyholz HJ, Wagner S, Levkau B, Schober O, Schäfers M, Kopka K. A 18F-radiolabeled analogue of CGS 27023A as a potential agent for assessment of matrix-metalloproteinase activity in vivo. Q J Nucl Med Mol Imaging 2007;51: 24-32. Abstract
Wagner S, Breyholz H-J, Law MP, Faust A, Höltke C, Schroer S, Haufe G, Levkau B, Schober O, Schäfers M, Kopka K. Novel fluorinated derivatives of the broad-spectrum MMP inhibitors N-hydroxy-2(R)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](benzyl)- and (3-picolyl)-amino]-3-methyl-butanamide as potential tools for the molecular imaging of activated MMPs with PET. J Med Chem 2007;50: 5752-5764. Abstract
Wagner S, Breyholz HJ, Law MP, Faust A, Hoeltke C, Schober O, Schäfers M, Kopka K. Fluorinated derivatives of the potent matrix metalloproteinase inhibitors CGS 25966 and CGS 27023A: (Radio)syntheses and in vitro evaluation. J Label Compd Radiopharm 2007;50: 62.

Team

Teilprojektleiter

Günter Haufe

Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Günter Haufe
Organisch-Chemisches Institut
Tel.: +49 251 83-33281
haufe@uni-muenster.de

Stefan Wagner

Dr. rer. nat. Stefan Wagner
Klinik für Nuklearmedizin
Tel.: +49 251 83-44713
stwagner@uni-muenster.de

Wissenschaftliche Mitarbeiter

Katharina Gerwien

Katharina Bartels
Organisch-Chemisches Institut
Tel.: +49 251 83-36553
k.bartels@wwu.de

Paul Ortmeyer

Dipl.-Chem. Paul Konken (geb. Ortmeyer)
Klinik für Nuklearmedizin
Tel.: +49 251 83-47851
C_Ortm01@uni-muenster.de

Nicht-wissenschaftliche Mitarbeiter

Sandra Höppner

Sandra Höppner
Klinik für Nuklearmedizin
Medizinisch-technische Assistentin
Tel.: +49 251 83-49308


Kontakt

Univ.-Prof. Dr. med. Michael Schäfers
Tel.: +49 251 83-49300
schafmi@uni-muenster.de

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