Westfälische Wilhelms-Universität
Münster
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Fachklinik Hornheide für Tumoren und Wiederherstellung an Gesicht und Haut an der Universität Münster Dorbaumstrasse 300 48157 Münster Ärztlicher Direktor: Priv.-Doz. Dr. Dr. Gerhard Brodner |
Tel. (0251) 3287-0
Fax: (0251) 3287-299 e-mail: info@fachklinik-hornheide.de www: http://www.fachklinik-hornheide.de/ |
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Forschungsschwerpunkte 2001 - 2002 Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät |
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Die Regulation der Transforming Growth Factor-b (TGF-b) -
Die Wundheilung ist ein vielschichtiger Prozeß, bei dem verschiedene Zelltypen, Plasmafaktoren,
zelluläre Proteine, und Bindegewebskomponenten zusammenwirken. Wachstumsfaktoren wie z.B. die
Mitglieder der TGF-b-Familie (TGF-b1, 2, und 3 sowie Aktivin A) spielen bei der
Regulation dieses komplexen Zusammenspiels, das zeitlich und räumlich streng definiert ist, eine
herausragende Rolle.
TGF-b initiiert die Frühstadien der Wundheilung, wie z.B.
Entzündungsreaktionen und die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese), reguliert aber
auch die sich daran anschließende Bindegewebsproduktion und Narbenbildung. Die TGF-b-Aktivität ist dabei isoform-spezifisch, da z.B. die Narbenbildung durch
TGF-b1 verstärkt, durch TGF-b3 dagegen reduziert wird. TGF-b wird von
Zellen als komplexe, inaktive Vorstufe sezerniert, die im Bindegewebe deponiert und durch verschiedene
enzymatische oder nicht-enzymatische Mechanismen mobilisiert und aktiviert wird. Die Aktivierung dieser
latenten Vorstufe ist eine der Hauptregulationsstellen der TGF-b-Aktivität.
Die für die Wundheilung und Narbenbildung relevanten Aktivierungsmechanismen latenten TGF-b's sind noch weitgehend unbekannt. Mit Hilfe eines von uns entwickelten Bioassays
haben wir in einem Tiermodell der Wundheilung zwei Peaks der TGF-b-Aktivität identifiziert, einen frühen Peak unmittelbar nach Verwundung
sowie einen späteren nach Wundverschluß durch einwanderndes Epithel. Wir haben Hinweise,
daß die frühe TGF-b-Aktivierung durch im Rahmen der
Blutgerinnung aktivierte Thrombozyten, die späte durch dermal-epidermale Interaktionen initiiert wird.
Aktivierte Thrombozyten setzen innerhalb von wenigen Minuten große Mengen an latentem TGF-b1 frei, von dem ein signifikanter Teil extrazellulär aktiviert wird.
Wir haben gefunden, daß die klassischen Aktivatoren latenten TGF-b's wie
Thrombospondin-1, Plasmin, oder Integrinrezeptoren dabei nicht beteiligt sind. Dagegen haben wir erstmals
eine Proprotein-Konvertase der Furinfamilie in Thrombozyten nachgewiesen, die bei Aktivierung freigesetzt
wird und bei der extrazellulären TGF-b-Aktivierung maßgeblich
beteiligt ist.
Dieser neuartige Regulationsmechanismus der TGF-b-Aktivität
könnte möglicherweise als therapeutisches Target dienen, um die Funktion dieses
Wachstumsfaktors in pathologischen Situationen zu modulieren, bei denen Thrombozyten beteiligt sind, z.B.
bei Wundheilungsstörungen, Fibrosen, oder Arteriosklerose.
Drittmittelgeber: Beteiligte Wissenschaftler: Veröffentlichungen: |
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