Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten - Allgemeine Dermatologie und Venerologie -
Ludwig Boltzmann Institut für Zellbiologie und Immunbiologie der Haut

Bedeutung von Protease-aktivierten Rezeptoren (PARs) für die
kutane Entzündung und Tumorgenese der Haut

Der erst seit kurzem bekannte Proteinase-aktivierte Rezeptor-2 (PAR-2) steht wegen seiner hochwahrscheinlichen Bedeutung bei entzündlichen Erkrankungen im Mittelpunkt meiner Untersuchungen. PARs spielen eine wichtige Bedeutung für die Regulation z. B. von Wachstum, Differenzierung, Tumorwachstum, Entzündung oder Vasoregulation und Angiogenese. Neuere Forschungsergebnisse belegen, dass Serinproteasen wie Thrombin, Cathepsin G, Trypsin oder Mastzell-Tryptase spezifische Rezeptoren durch proteolytische Spaltung aktivieren. Hierdurch werden Signaltransduktionskaskaden in Gang gesetzt, die zur Beeinflussung von Zellfunktionen wie Proliferation, Differenzierung, Mitogenese, Zellmotilität, Regulation von Zellzyklusproteinen oder Freisetzung von Wachstumsfaktoren führen. Proteasen sind somit Signalmoleküle, die durch Aktivierung spezifischer Rezeptoren und Induktion intrazellulärer Signaltransduktionskaskaden wichtige Zellfunktionen beeinflussen. PARs stellen eine neue Subfamilie G-Protein-gekoppelter Rezeptoren mit sieben transmembranären Domänen dar, über deren Bedeutung und Regulation wenig bekannt ist. Wichtig ist allerdings die Beobachtung, dass PAR-Aktivierung zu zahlreichen oben genannten Phänomenen führt, so dass gefolgert werden kann, dass einige Funktionen von Serinproteasen über PARs vermittelt werden.

In meiner Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns mit der Bedeutung von PAR-1 und PAR-2 bei der kutanen Entzündung, der Leukozyten-Endothel-Interaktion und der Tumorgenese. Hier konnten wir zwei Mechanismen zum ersten mal beschreiben: zum einen spielen PAR-1 und PAR-2 eine wichtige Rolle bei der neurogenen Entzündung in vivo über die Regulation von neuropeptiden in primär afferenten (sensorischen) Nervenfasern. Zum anderen konnten wir kürzlich eine Bedeutung von PAR-2 für die Vermittlung von Juckreiz beim Menschen definieren. Hieraus lassen sich neue biologische Erkenntnisse über die Bedeutung von Proteasen und G Protein-gekoppelten Rezeptoren für Entzündungsprozesse und Juckreiz ableiten. Hieraus können neue sich neue therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung kutaner Erkrankungen ergeben.

Im Rahmen eines SFB 293 Projektes soll die Interaktion von neutrophilen Granulozyten und mikrovaskulären Endothelzellen der Haut bearbeitet werden. Eigene Vorarbeiten belegen, dass die Serinprotease Tryptase über die Aktivierung von PAR-2 die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel und die Infiltration von neutrophilen Granulozyten in das umliegende Entzündungsgewebe beeinflussen. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind nur sehr wenig verstanden. Deshalb wird in diesem Projekt die PAR-2 induzierte Regulation von mikrovaskulären dermalen Endothelzellen (Cytokine, Zelladhäsionsmoleküle, Chemokine) untersucht. Weiterhin wird zurzeit der Mechanismus der Transmigration im Detail analysiert.

Beteiligter Wissenschaftler:

PD Dr. med. Dr. rer.physiol. Martin Steinhoff