Modulation renaler Matrixproteinasen und deren Inhibitoren mittels TGF-ß-antagonistischer Proteoglycane (Decorin und Biglycan):
Eine neue Strategie zur Prävention der Glomerulosklerose

Decorin und Biglycan sind zwei kleine interstitielle Proteoglycane, die zur Gruppe der kleinen leucinreichen Proteoglycane gehören. Neben ihrer Rolle als Matrix-organisierende Bestandteile können sie zusätzliche biologische Aktivitäten aufweisen. Jüngste Untersuchungen zeigten, daß Decorin, nicht aber Biglycan, zumindestens bei Endothelzellen antiapoptotisch wirkt. Beide Moleküle sind in der Lage, TGF-ß zu binden. Die Applikation von exogenem Decorin bewirkte bei experimenteller Glomerulonephritis eine Hemmung der TGF-ß-abhängigen Überproduktion von extrazellulärer Matrix. Unabhängig von der Tatsache, daß der Wirkungsmechanismus von Decorin mit letzter Sicherheit nicht geklärt ist, erscheint die exogene Applikation von Decorin zur längerfristigen Behandlung chronischer Nierenerkrankungen wenig geeignet zu sein, da die Herstellung des rekombinanten Proteins technisch limitiert und die Aufreinigung unter nicht-denaturierenden Bedingungen sehr aufwendig ist. Hingegen halten wir es für möglich, einen therapeutisch nutzbaren Effekt dadurch zu erzielen, daß nicht die Proteoglycanbiosynthese erhöht, sondern vielmehr der Katabolismus dieser Proteoglycane vermindert wird.

Der Abbau beider Proteoglycane erfolgt vorwiegend intralysosomal nach Rezeptor-vermittelter Endozytose. Für die Niere ist eine effiziente Decorin- und Biglycan-Endozytose durch Mesangialzellen und intestitielle Fibroblasten nachgewiesen worden. Verantwortlicher Rezeptor ist eine Coreprotein-bindendes 51 kDa Protein. Da dieser Rezeptor durch Heparin, Heparinoide und Heparansulfat blockiert werden kann, sollen im vorliegenden Projekt strukturelle Voraussetzungen von Heparin und Heparansulfat zur Hemmung der Decorinendozytose bei Mesangialzellen untersucht werden.

Geeignete Heparinderivate sollen dann kontinuierlich bei Ratten mit Thy-1-Nephritis appliziert werden, um zu sehen, inwieweit sich der intraglomeruläre Decoringehalt sowie der Erkrankungsverlauf (Proteinurie, zellspezifische Fibronectinsplicevariante im Glomerulus) verändert.

Drittmittelgeber:

Zentrum für Innovative Medizinische Forschung Universitätsklinikum Münster; Else-Kröner-Fresenius-Stiftung, Bad Homburg; Heinrich-Hertz-Stiftung des Ministerium für Schule, Wissenschaft und Forschung NRW

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. R.M. Schaefer, Prof. Dr. H. Kresse, Dr. L. Schaefer

Veröffentlichungen:

Huang, S., Schaefer R.M., Reisch S., Paczek L., Schaefer L., Teschner M., Sebekova K., Heidland A.: Suppressed activities of cathepsins and metalloproteinases in the chronic model of puromycin aminonucleoside nephrosis. Kidney Blood Press. Res. 22:121-127 (1999)

Caceres, S., Cuellar C., Casar J.C., Garrido J., Schaefer L., Kresse H., Brandan E.: Synthesis of proteoglycans is augmented in dystrophic MDX mouse skeletal muscle. Eur. J. Cell. Biol. 79:173-181 (2000)

Jackisch, B.O., Hausser H., Schaefer L., Kappler J., Muller H.W., Kresse H.: Alternative exon usage of rat septins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 275:180-188 (2000)

Schaefer, L., Gröne H.J., Raslik I., Robenek H., Ugorcakova J., Budny S., Schaefer R.M., Kresse H.: Small proteoglycans of normal adult human kidney: distinct expression patterns of decorin, biglycan, fibromodulin, and lumican. Kidney Int. 58(4):1557-1568 (2000)