Arrhythmogene Herzmuskelerkrankungen:
Regulation der Gap-junctions

Gap-junctionale Kommunikation gewährleistet die Funktion/Organisation des Herzens als elektrisches Synzytium. Störungen dieser Funktionalität durch Veränderungen auf der Ebene der Gap-junctions und ihrer molekularen Bausteine, der Connexine (Cx), sind eine mögliche Grundlage für die Ausbildung von Herzrhythmusstörungen. Besondere Bedeutung wird dabei neben Cx43 den Connexinen Cx40 und Cx45 zugemessen. Die funktionelle Bedeutung der gap-junctionalen Signaltransduktion und der kardialen Connexine, insbesondere Cx40 und Cx45, für die Entstehung von Arrhythmien bei Kardiomyopathien und Herzinsuffizienz ist bislang nicht befriedigend geklärt. Dies gilt sowohl für die dilatative Kardiomyopathie als auch für die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie und idiopathische ventrikuläre Tachyarrhythmie.

Die Bearbeitung des Projektes soll in vier Schwerpunkten erfolgen:

1. Die Untersuchungen an humanen Gewebeproben umfassen
1. die morphologische Charakterisierung der myokardialen Cx-Expressionsmuster (Cx40 und Cx45 in Relation zu Cx43) und deren quantitative Erfassung bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie, arrhythmogener rechtsventrikulärer Kardiomyopathie und mit idiopathischen ventrikulären Tachyarrhythmien,
2. die biochemische/molekularbiologische Evaluierung von Proben aus Explantherzen von Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie,
3. die Korrelation der Cx-Daten mit Ergebnissen klinischer und elektrophysiologischer Untersuchungen zur Progression der Herzinsuffizienz, zu elektrischen Leitungseigenschaften und Arrhythmogenität und zur sympathischen Signaltransduktion des Myokards bei diesen Erkrankungen.
Die Untersuchungen sollen neue Aufschlüsse über den Einfluß von Veränderungen der gap-junctionalen Kommunikation auf die Genese von Arrhythmien geben.
2. Es werden vergleichende tierexperimentelle Untersuchungen im Herzinsuffizienzmodell Maus durchgeführt.
1. Aus dem Mausmodell werden Aufschlüsse über das Ausmaß und den zeitlichen Verlauf von Veränderungen der gap-junctionalen Signaltransduktion bei der Herzinsuffizienz erwartet.
2. Serielle Untersuchungen sollen mögliche Veränderungen der Gap-junctions und Cx-Verteilungsmuster in verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz aufzeigen.
3. Durch Darstellung der Gap-junctions und Cx-Verteilungsmuster im intakten Herzen soll im Mausmodell geprüft werden, inwieweit bei Veränderungen der gap-junctionalen Signaltransduktion regionale Unterschiede bestehen.
3. In Zellkulturexperimenten soll der Einfluß von Lipiden und Molekülen der extrazellulären Matrix auf die Cx-Expressionsmuster der Kardiomyozyten unter Standardkulturbedingungen und Dehnungstreß untersucht werden.
4. Ziel der Studie ist, Zusammenhänge zwischen den Veränderungen der Cx-Expression der Kardiomyozyten und ihren elektrophysiologischen Eigenschaften herzustellen und die Klärung des Einflusses von Neurotransmittern im Rahmen der untersuchten Patientenkollektive. Dies könnte über pharmakologische oder molekularbiologische Interventionen zu neuen therapeutischen Ansätzen führen.

Drittmittelgeber:

IMF Münster (PL 1 2 99 38)

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Gabriele Plenz, Dr. Thomas Wichter, Dr. Matthias Paul, Dr. H. Eschert, Dr. Matthias Grude, Dr. Bodo Levkau, PD Dr. Hideo Baba, Prof. Dr. Horst Robenek, Prof. Dr. Hans H. Scheld, Prof. Dr. Günter Breithardt

Veröffentlichungen:

Wichter T, Borggrefe M, Breithardt G.: Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie: Ÿtiologie, Diagnostik und Therapie. Med Klin. 1998;93:268-277

Ko Y-S, Haw M, Yeh H-I, Dupont E, Plenz G, Robenek H, Severs NJ: Connexin43 and desmin expression define two populations of differential vascular smooth muscle cells. J Mol Cell Cardiol 1998; 30:A122

Ko Y-S, Plenz G, Robenek H, Severs N: Connexin 43 in cultivated vascular smooth muscle cells. Eur J Cell Biol 1999; 78:605-613

Wichter T, Schäfers M, Borggrefe M, Rhodes CG, Lerch H, Lammertsma AA, Hermansen F, Schober O, Breithardt G, Camici PG.: Abnormalities of cardiac sympathetic innervation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: quantitative assessment of presynaptic norepinephrine re-uptake and postsynaptic ç-adrenoceptor density using positron emission tomography. Circulation. 2000;101:1552-1558