Molekulare Onkogenese

In diesem Bereich beschäftigen wir uns mit Mechanismen der aberranten Signaltransduktion, Zellzykluskontrolle und Differenzierung in malignen Zellen. Hauptschwerpunkt ist die Untersuchung der gestörten Wachstumsregulation und Differenzierung von Leukämiezellen in der Akuten Myeloischen Leukämie (AML). Zusätzlich versuchen wir Gene zu identifizieren, die mit der Metastasierung beim Bronchialkarzinom zusammenhängen. Schwerpunkt all dieser Arbeiten ist die Identifikation neuer prognostisch relevanter Gene für diese beiden Erkrankungen sowie die Identifikation von molekularen Zielstrukturen für neue Therapieformen.

Mechanismen der Wachstumsfaktorunabhängigkeit, Zellzykluskontrolle und Differenzierungsblockade in der AML

Bei der AML kommt es zu einer massiven Infiltration des Knochenmarks durch unreife Blutzellen, den leukämischen Blasten. Charakteristisch für diese Zellen ist ihre Wachstumfaktorunabhängigkeit, Apoptoseresistenz und ihre Differenzierungsblockade. Die Untersuchung molekularer Kontrollmechanismen von Wachstum, Differenzierung und Zellzyklus in AML-Blasten und normalen Vorläuferzellen des Blutes sind daher unsere Forschungsschwerpunkte bei dieser Erkrankung. Die AML-Blasten vieler Patienten zeigen charakteristische genetische Veränderungen. Sie lassen sich in 2 Klassen einteilen, nämlich solche, die das Wachstum von AML-Blasten deregulieren und solche, die ihre Differenzierung verhindern. Dereguliertes Wachstum wird vor allem durch Mutationen in Genen für Wachstumsfaktorrezeptoren hervorgerufen und wir charakterisierten die biologischen und biochemischen Folgen solcher Mutationen. Die Differenzierungsprogramme von Blutzellen werden durch sog. Transkriptionsfaktoren gesteuert, die regulieren, welche Gene in Zellen in Proteine umgeschrieben werden. Solche Transkriptionsfaktoren sind häufig von den in vielen AML-Blasten nachweisbaren Genumlagerungen betroffen und werden so in ihrer Funktion gestört. Wir interessieren uns für den Zusammenhang dieser Genumlagerungen mit den Programmen für Wachstum und Differenzierung. Alle genannten Untersuchungen sind darauf gerichtet, für AML-Patienten neue Gene zu finden, die es erlauben, die Krankheit, die von Patient zu Patient sehr unterschiedlich günstig verlaufen kann, besser zu klassifizieren und neue, weniger toxische, effektivere Therapien zu entwickeln, die auf spezielle Moleküle in den AML-Blasten zielen.

Identifikation Metastasen-induzierender und prognostisch bedeutsamer Gene beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC)

Durch den Vergleich der Genexpression in Bronchialkarzinomzellen von Patienten mit frühen Stadien der Erkrankung, bei denen es später zu einer Metastasierung gekommen ist, mit denen, bei denen eine solche Metastasierung nicht festzustellen war, identifizieren wir gemeinsam mit dem Arbeitsbereich "Bronchiakarzinom" Gene, die für die Metastasierung des NSCLC verantwortlich sind. Neben der Identifikation von Patienten, die auch schon in frühen Stadien der Erkrankung von einer Chemotherapie profitieren würden, dienen diese Arbeiten der Identifikation von neuen Genen, die als Angriffspunkt für Medikamente geeignet sind.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft, Deutsche Krebshilfe, Deutsche José Carreras- Leukämie-Stiftung, Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF), Innovative Medizinische Forschung der Medizinischen Fakultät (IMF)

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. H.L. Serve (Gruppenleiter), Dr. C. Müller-Tidow (Projektleiter), Dr. M. Mizuki, Dr. W.B. Wang, Dr. J. Schwäble, Dr. B. Sargin, Dr. K. Kratz-Albers, Dr. W. Grüning, B. Steffen, M. Lopez, T. Cauvet, Prof. Dr. W.E. Berdel

Veröffentlichungen:

Yang, R., Nakamaki T., Lubbert M., et al.: Cyclin A1 is expressed in blasts of leukemic patients and during normal hematopoietic differentiation. Blood. 1999; 93: 2067-2074.

Yang, R., Müller C., Huynh V., Fung Y.K., Yee A.S., Koeffler H.P.: Functions of cyclin A1 in the cell cycle and its interactions with transcription factor E2F-1 and the Rb family of proteins. Mol Cell Biol. 1999; 19: 2400-2407.

Müller, C., Yang R., Beck-von-Peccoz L., Idos G., Verbeek W., Koeffler H.P.: Cloning of the cyclin A1 genomic structure and characterization of the promoter region. GC boxes are essential for cell cycle-regulated transcription of the cyclin A1 gene. J Biol Chem. 1999; 274: 11220-11228.

Müller, C., Yang R., Idos G., et al.: c-myb transactivates the human cyclin A1 promoter and induces cyclin A1 gene expression. Blood. 1999; 94: 4255-4262.

Fenski, R., Flesch K., Serve S., Mizuki M., Oelmann E., Kratz-Albers K., Kienast J., Leo R., Schwartz S., Berdel W.E., Serve H.: Constitutive activation of FLT3 in acute myeloid leukaemia and its consequences for growth of 32D cells. Br J Haematol 108: 322-330 (2000)

Müller, C., Readhead C., Diederichs S., Idos G., Yang R., Tidow N., Serve H., Berdel W.E., Koeffler H.P.: Methylation of the cyclin A1 promoter correlates with gene silencing in somatic cell Lines, while tissue-specific expression of cyclin A1 is methylation independent. Molecular and Cellular Biology 20: 3316-29 (2000)

Halfter, H., Stogbauer F., Friedrich M., Serve S., Serve H., Ringelstein E.B.: Oncostatin M-mediated growth inhibition of human glioblastoma cells does not depend on stat3 or on mitogen-activated protein kinase activation. J Neurochem 75: 973-81 (2000)

Möhle, R., Schittenhelm M., Failenschmid C., Bautz F., Kratz-Albers K., Serve H., Brugger W., Kanz L.: Functional response of leukaemic blasts to stromal cell-derived factor-1 correlates with preferential expression of the chemokine receptor CXCR4 in acute myelomonocytic and lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol 110: 563-72 (2000)

Mizuki, M., Fenski R., Halfter H., Schmidt R., Müller C., Grüning W., Kratz-Albers K., Kienast J., Berdel W.E., Serve H.: Flt3 mutations from AML patients induce transformation by 32D cells mediated by the Ras and STAT5 pathways. Blood 96: 3907-3914 (2000)

Müller, C., Yang R., Park D.J., Serve H., Berdel W.E., Koeffler H.P.: The aberrant fusion proteins PML-RARalpha and PLZF-RARalpha contribute to the overexpression of cyclin A1 in acute promyelocytic leukemia. Blood 96: 3894-3899 (2000)

Müller-Tidow, C., Metzger R., Kügler K., Diederichs S., Idos G., Thomas M., Dockhorn-Dworniczak B., Schneider P.M., Koeffler H.P., Berdel W.E., Serve H.: Cyclin E is the only cdk2-associated cyclin that predicts metastasis and survival in early stage non-small cell lung cancer. Cancer Research 62: 647-653 (2001)

Müller, C., Bornemann C., Diederichs S., Westermann A., Klümpen S., Zuo P., Wang W., Berdel W.E., Serve H.: Analyses of the genomic methylation status of the human cyclin A1 promoter by a novel real-time PCR based methodology. FEBS letters 490: 75-78 (2001)

Müller, C., Wang W., Idos G., Diederichs S., Yang R., Readhead C., Berdel W.E., Serve H., Saville M., Watson R., Koeffler H.P.: Cyclin A1 directly interacts with B-Myb and cyclin A1/cdk2 phosphorylate B-Myb at functionally important serine and threonine residues: Tissue-specific regulation of B-Myb function. Blood 97: 2091-2097 (2001)