Modulation renaler Matrixporteinasen und deren Inhibitoren mittels TGF-ß-antagonistischer Proteoglycane (Decorin und Biglycan): Eine neue Strategie zur Prävention der Glomerulosklerose

Decorin und Biglycan sind zwei kleine interstitielle Proteoglycane, die zur Gruppe der kleinen leucinreichen Proteoglycane gehören. Neben ihrer Rolle als Matrix-organisierende Bestandteile können sie zusätzliche biologische Aktivitäten aufweisen. Jüngste Untersuchungen zeigten, daß Decorin, nicht aber Biglycan, zumindestens bei Endothelzellen antiapoptotisch wirkt. Beide Moleküle sind in der Lage, TGF-ß zu binden. Die Applikation von exogenem Decorin bewirkte bei experimenteller Glomerulonephritis eine Hemmung der TGF-ß-abhängigen Überproduktion von extrazellulärer Matrix. Unabhängig von der Tatsache, daß der Wirkungsmechanismus von Decorin mit letzter Sicherheit nicht geklärt ist, erscheint die exogene Applikation von Decorin zur längerfristigen Behandlung chronischer Nierenerkrankungen wenig geeignet zu sein, da die Herstellung des rekombinanten Proteins technisch limitiert und die Aufreinigung unter nicht-denaturierenden Bedingungen sehr aufwendig ist. Hingegen halten wir es für möglich, einen therapeutisch nutzbaren Effekt dadurch zu erzielen, daß nicht die Proteoglycanbiosynthese erhöht, sondern vielmehr der Katabolismus dieser Proteoglycane vermindert wird.

Der Abbau beider Proteoglycane erfolgt vorwiegend intralysosomal nach Rezeptor-vermittelter Endozytose. Für die Niere ist eine effiziente Decorin- und Biglycan-Endozytose durch Mesangialzellen und intestitielle Fibroblasten nachgewiesen worden. Verantwortlicher Rezeptor ist eine Coreprotein-bindendes 51 kDa Protein. Da dieser Rezeptor durch Heparin, Heparinoide und Heparansulfat blockiert werden kann, sollen im vorliegenden Projekt strukturelle Voraussetzungen von Heparin und Heparansulfat zur Hemmung der Decorinendozytose bei Mesangialzellen untersucht werden.

Geeignete Heparinderivate sollen dann kontinuierlich bei Ratten mit Thy-1-Nephritis appliziert werden, um zu sehen, inwieweit sich der intraglomeruläre Decoringehalt sowie der Erkrankungsverlauf (Proteinurie, zellspezifische Fibronectinsplicevariante im Glomerulus) verändert.

Drittmittelgeber:

Lise-Meitner-Programm des Ministeriums für Schule, Fortbildung, Wissenschaft und Forschung in NRW

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. Roland M. Schaefer, Dr. Liliane Schaefer, Prof. Dr. Hans Kresse

Veröffentlichungen:

Schaefer, L., X. Han, C. August, F. Matzkies, R.M. Schaefer: Differential regulation of glomerular gelatinase B (MMP-9) and tissue inhibitor of metallproteinase-1 (TIMP-1) in obese Zucker rats. Diabetologia 40:1035-1043, 1997

Schmidt, H., M. Koop, S. Utermann, L. Lambacher, P. Mayer, L. Schaefer: Specific datalytic acitivity of cathepsin S in comparison to cathepsin B and L along the rat nephron. Biol Chem 378:61-69, 1997

Schaefer, L., H. Hausser, M. Altenburger, J. Ugorcakova, C. August, L.W. Fisher, R.M. Schaefer, H. Kresse: Decorin byglican and their endocytosis receptor in rat renal cortex. Kidney Int. 54:1529-1541,1998