Forschungsbericht 1997-98 | |
Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie
Kardinal-von-Galen-Ring 10 48129 Münster Tel. (0251) 83-56859 Fax: (0251) 83-56889 e-mail: a.lamprecht.dinnesen@uni-muenster.de WWW: http://medweb.uni-muenster.de/institute/phon Direktorin: Prof. Dr. A. Lamprecht-Dinnesen | |
Forschungsschwerpunkte 1997 - 1998
Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät Poliklinik für Phoniatrie und Pädaudiologie Forschungsschwerpunkt "Innenohrforschung" | ||||
Molekulargenetische Untersuchung zur Ototoxizitität von Cis-Platin
Das Zytostatikum Cis-Platin wird im Kindesalter bei Osteosarkomen, Hirntumoren,
Neuroblastomen und Keimzelltumoren mit großem Erfolg eingesetzt. Aufgrund der hohen
Überlebensrate der Kinder sind therapiebedingte irreversible Nebenwirkungen wie die
Ototoxizität besonders zu berücksichtigen. Angaben zur Inzidenz der
Ototoxizität im Kindesalter bewegen sich zwischen 48 und 100 Prozent. Ein Drittel
der betroffenen Kinder wird hörgerätepflichtig. Trotz der bekannten
Dosisabhängigkeit der Cis-Platin-Ototoxizität und definierter Risikofaktoren zeigt
sich in klinischen Studien und in Tierversuchen eine bisher nicht geklärte interindividuell
unterschiedliche Toleranz, die in einer eigenen retrospektiven Studie bestätigt werden
konnte. Ziel des laufenden Projektes ist es, mögliche genetische Faktoren zu
identifizieren, die im Zusammhang mit der individuellen Cis-Platin-Toleranz eine Rolle spielen.
Ihr Nachweis könnte zu durchgreifenden Therapiemodifikationen im Sinne einer
Dosisanpassung an das individuelle Risiko führen. Zunächst wurde eine klinische
Datenbasis erarbeitet. Im Zeitraum von 1988 bis 1998 wurden gemeinsam von der Abteilung
für Pädiatrische Onkologie/Hämatologie und der Poliklinik für
Phoniatrie und Pädaudiologie 104 Kinder und Jugendliche betreut, die wegen eines
malignen Tumorleidens mit dem Zytostatikum Cis-Platin behandelt wurden. Es wurden zwei
Kollektive mit jeweils 10 Musterpatienten definiert: die Gruppe H mit geringer
Cis-Platin-Toleranz (frühzeitiger und massiver Hörverlust) und die Gruppe N mit
hoher Cis-Platin-Toleranz (Normalgehör trotz hoher Cis-Platin-Gesamtdosis).
Vergleichende molekulargenetische Untersuchungen des mitochondrialen Genoms gaben keine
Hinweise auf eine kausale Beteiligung der mtDNA an der Cis-Platinwirkung im Gegensatz zu
ihrer bekannten Bedeutung für die Aminoglykosid-Ototoxizität. Die Zuordnung der
Patienten zu den Haplogruppen nach Torroni 1997 ergab Hinweise auf eine mögliche
Prädisposition, da es in der Gruppe H eine Überrepräsentation des
Haplotyps J gab, der in anderen Untersuchungen ebenfalls mit mitochondrial bedingten
Erkrankungen assoziert wurde. Im Vergleich einiger kerncodierter Gene, bei denen ein
Zusammenhang mit der Cis-Platinwirkung plausibel war, konnten keine signifikanten
Unterschiede zwischen den beiden Patientengruppen gefunden werden. Cis-Platin induziert die
p53-abhängige Apoptose. Zwischen den Gruppen N und H fand sich ein statistisch
signifikanter Unterschied bzgl. des Polymorphismus im Codon 72, der zu einem
Arginin/Prolin-Austausch führt. Weitere vergleichende molekulargenetische
Untersuchungen sind bzgl. DNA-Reparaturgenen geplant.
Drittmittelgeber:
Beteiligte Wissenschaftler:
Veröffentlichungen: |
||||
Hans-Joachim Peter