Kappa-Agonisten für die MS-Therapie

Neue κ(kappa)-Opioid-Rezeptor-Agonisten für die MS-Therapie. Die Pharmakokinetik soll durch die N-R-Gruppe (rot) gesteuert werden.
© Wünsch

Projekttitel: Effects of newly generated, peripherally-selective, anti-inflammatory kappa-opioid receptor agonists in the treatment of progressive CNS inflammation and neurodegeneration
Projektleitung: Karin Loser, Bernhard Wünsch, Sonja Ständer
Projektlaufzeit: 07/2016 - 10/2018
Projektkennziffer: FF-2016-11

Bei der Multiplen Sklerose (MS) handelt es sich um eine entzündliche und degenerative Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Kann man bei der Therapie auch in der Peripherie ansetzen, um entzündliche Vorgänge im ZNS einzudämmen, also an Orten im Körper, an denen Entzündungszellen ihren Weg ins ZNS beginnen? Welche Rolle könnten dabei Wirkstoffe spielen, die den κ(Kappa)-Opioid-Rezeptor, einen Subtyp der Opioid-Rezeptoren, aktivieren? Diesen Fragen gehen Wissenschaftler in diesem CiM-Projekt nach.

Die Biologin Prof. Dr. Karin Loser, die Medizinerin Prof. Dr. Sonja Ständer und der Medizinische Chemiker Prof. Dr. Bernhard Wünsch forschen daran, wie sich Entzündungen im Körper minimieren lassen. Sie haben bereits während der Entwicklung eines neuen, anti-entzündlichen Wirkstoffs zur Behandlung der Neurodermitis zusammengearbeitet, der in einer klinischen Studie schon vielversprechende Ergebnisse zeigte. Dabei haben Karin Loser und Sonja Ständer in Zellkulturen, Tiermodellen und Patientenproben spezielle κ-Agonisten eingesetzt, die Bernhard Wünsch entwickelt hat. Die Forscher verfolgen ihren Ansatz weiter und analysieren nun, ob man ähnliche κ-Agonisten auch in der Therapie der MS einsetzen könnte.

Durch die Aktivierung von κ-Rezeptoren werden bestimmte Signalkaskaden gehemmt. So wird die Aktivierung der pathogenen Entzündungszellen (T-Lymphozyten) minimiert, wodurch diese vermindert in das ZNS einwandern können. Das wiederum könnte bei der MS Entzündungsprozesse im ZNS reduzieren und die Symptome verbessern. Das Besondere an den neu entwickelten κ-Agonisten: Sie können die Aktivität von Entzündungszellen am Ursprung unterbinden, also in der Lunge, der Haut oder den Lymphknoten, und nicht erst im Gehirn. Der Grund dafür ist eine strukturelle Veränderung der κ-Agonisten. Mit der Entwicklung von κ-Agonisten, die lediglich in der Peripherie aktiv sind und nicht in das ZNS eindringen können, kann möglicherweise das generell sehr hohe Nebenwirkungsspektrum der MS-Medikation verringert werden.

Im CiM-Projekt optimiert das Team von Bernhard Wünsch durch die Synthese von strukturellen Variationen die sogenannte Pharmakokinetik von κ-Agonisten. In erster Linie sollen die neuartigen Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können und metabolisch stabiler sein, das heißt weniger schnell vom Körper abgebaut werden.

Karin Loser untersucht die Wirkungen der neuen κ-Agonisten in verschiedenen Mausmodellen der MS. Dabei konzentriert sich ihre Gruppe auf die zelluläre und molekulare Ebene. Sie untersucht beispielsweise die Menge an produzierten und freigesetzten Entzündungsmediatoren sowie das Vorkommen von pathogenen Entzündungszellen im ZNS, der Lunge, der Haut und den peripheren Immunorganen.

Die Gruppe von Sonja Ständer untersucht im Anschluss anhand von Gewebeschnitten die Auswirkungen der Entzündungsprozesse im ZNS. Sie ist also verantwortlich für morphologische Analysen, einschließlich der Immunhistologie und Immunfluoreszenzfärbung.