B.3: Wie Leukozyten die Blut-Hirn-Schranke überwinden

Beteiligte: Lydia Sorokin, Rupert Hallmann, Friedemann Kiefer, Michael Schäfers, Jan Vahrenhold, Dietmar Vestweber, Heinz Wiendl

Die Blut-Hirn-Schranke der Säugetiere ist eine hochspezialisierte Struktur, welche durch Endothelzellen gebildet wird, die ihrerseits durch komplexe, undurchlässige Zell-Zellverbindungen miteinander verschweißt sind. Des Weiteren sind die Endothelzellen von einer zweiten Barriere, welche aus den Endfüßchen von Astrozyten gebildet wird, und einer assoziierten, parenchymalen Basalmembran umgeben. Um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, muss ein Leukozyt also nicht nur, wie in anderen entzündeten Geweben, das Endothel überwinden, sondern auch noch die parenchymale Basalmembran und die Astrozyten-Endfüßchen hinter sich lassen. Studien des MS-Modelsystems experimentelle Autoimmun-Encephalomyelitis (EAE) haben gezeigt, dass die Überwindung dieser beiden Barrieren sich distinkter und voneinander unabhängiger Mechanismen bedient. Wir werden daher sowohl die Rolle der Zellkontaktproteine und der endothelialen Basalmembran, als auch der Metalloproteasen MMP-2 und MMP-9 während der Kontrolle der Leukozyteneinwanderung in das zentrale Nervensystem untersuchen. Verschiedene systemische und ex vivo Modelle (aktive und adoptive Transfer EAE in transgenen Mäusen, spontane Autoimmunität des ZNS in optikospinaler EAE) kommen im Studium der Blut-Hirn-Schranke und perivaskulärer Reaktionen zum Einsatz und werden durch prinzipielle Konzeptstudien im Patienten (MS-Patienten, ZNS / Liquor Proben) ergänzt.

Intravital-mikroskopische Untersuchungen mittels 2-Photonen-Lasermikroskopie und die mathematische Analyse der Leukozytenauswanderung in das ZNS von Mäusen, welche fluoreszierend markierte endotheliale Kontakt- oder Basalmembranproteine ausprägen, werden zur räumlich-zeitlichen Charakterisierung der Leukozytenauswanderung ins Parenchym der ZNS herangezogen. Injizierbare, markierte Proben, welche entweder für Metalloproteasen der MMP-Familie oder Leukozyten spezifisch sind, werden herangezogen, um mittels der besten derzeit verfügbaren Ganzkörperbildgebungsverfahren (SPECT, PET) die grundlegenden Stufen der Entzündungskaskade während der EAE der Maus zu identifizieren. Diese Studien dienen der direkten Überführung von Ergebnissen der Grundlagenforschung in die Entwicklung neuer Diagnoseverfahren für MS-Patienten.