Biologie und Pathogenese von Staphylokokken-Infektionen
Zelluläre Mikrobiologie von Staphylococcus aureus (Interaktion von Bakterien mit Wirtszellen und
Extrazellulärer Matrix): Adhärenz, zelluläre Invasion und Induktion von Apoptose
S. aureus ist ein extrem vielseitiger Mikroorganismus, der eine ganze Reihe verschiedener Infektionen
verursachen kann. Diese Vielseitigkeit spiegelt sich in der großen Zahl verschiedener, aber auch teilweise
redundanter Virulenzfaktoren von S. aureus wieder. Abgesehen von Toxin-vermittelten Erkrankungen
sind dabei Adhärenz an Wirtsstrukturen (Zellen und Matrix), sowie Invasion von Wirtszellen von
entscheidender Bedeutung. Vor allem nach hämatogener Aussaat kann S. aureus langwierige und
schwierig zu behandelnde Infektionen (Endokarditis, Osteomyelitis) verursachen. Inzwischen gibt es Befunde
in vivo, die belegen, daß dies entscheidend mit der zellulären Invasivität von S.
aureus verknüpft ist. Intrazellulär vorliegende Staphylokokken sind vermutlich vor der
Wirtsabwehr und vielen Antibiotika geschützt. Andererseits kann S. aureus Wirtszellen
abtöten, sei es durch nekrotischen oder apoptotischen Zelltod. Eine Reihe von Faktoren werden
hierfür verantwortlich gemacht, jedoch ist die jeweilige Rolle bisher noch recht wenig verstanden.
S. aureus-Invasion: Oberflächeninteraktion von S. aureus mit nicht-professionellen
Phagozyten.
Der von uns und
anderen Arbeitsgruppen in den letzten Jahren in wesentlichen Zügen aufgeklärte
Invasionsmechanismus von S. aureus wird vermittelt von Fibronektin-bindendes Protein A und B
(FnBPA, FnBPB) als Invasin durch wirtseigenes Fibronektin zu Integrin a5b1 vermittelt. Zelluläre Invasivität ist eine Eigenschaft von allen
untersuchten klinischen Isolaten ist, allerdings gibt es wenige Ausnahmen bei Laborstämmen. Stamm
Newman bildet nur trunkierte FnBPs, die nicht an der Zellwand verankert werden können, und folglich
nicht als Adhäsine/Invasine wirken können. Diesen Verlust kann Eap (extracellular adherence
protein), ein sezerniertes Adhäsin, teilweise kompensieren. Klinische MRSA-Isolate
(Methicillin-resistenter S. aureus) mit einem weiteren Oberflächenprotein (Pls, plasmin-sensitive;
Zusammenarbeit mit Katri Savolainen-Juuti und Pentti Kuusela, Helsinki, Finnland), sind deutlich weniger
invasiv, verglichen mit Pls-negativen Isolaten.
S.
aureus-Invasion: Intrazelluläre Folgereaktionen und Vesikel-Reifung.
Wie
bei professionellen Phagozyten durchlaufen die phagosomalen Vesikel nach der Internalisierung von S.
aureus Reifungsprozesse: massive Ansäuerung und Phagosom-Lysosom-Fusion (LAMP-1). Es gibt
hierbei Stamm- und auch Wirtszell-Unterschiede. Morphologisch scheinen manche S.
aureus-Stämme dem Phagosom entkommen zu können. Hierbei ist die Rolle der ATPase ClpC,
einem Chaperon der Hsp100-Familie besonders interessant, da es neben der Invasivität auch
intrazelluläre Vorgänge zu beeinflussen scheint. Gesichert ist, dass ClpC beim Überleben in
der poststationären Wachstunsphase beteiligt ist. (Kooperation mit der Arbeitsgruppe Mathias
Herrmann, Homburg/Saar).
Apoptose-Induktion durch S. aureus bei Leukozyten und nicht-professionellen Phagozyten.
Bei frisch isolierten Mononukleären
Zellen aktiviert S. aureus a-Toxin als Induktor von Apoptose, wie von uns
für Jurkat-T-Zellen gezeigt, ebenfalls den mitochondrialen Signalweg. Es ist auch hier sowohl notwendig
als auch hinreichend. Im Gegensatz zu Jurkat-T-Zellen, wird jedoch auch der Rezeptor-vermittelte Weg
über endogene TNF-a-Sekretion aktiviert und trägt zur
Apoptose-Induktion bei. Ganz anders verhalten sich humane Endothelzellen, die vollkommen unempfindlich
gegenüber gereinigtem a-Toxin sind. Hierbei ist Invasion der Zellen
notwendig, aber nicht hinreichend. Es scheint ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Virulenzfaktoren von
S. aureus notwendig zu sein. Humane Mesothelzellen des Peritoneums verhalten sich nachbisherigen
Befunden ähnlich. (Kooperation mit der Arbeitsgruppe Schulze-Osthoff, Düsseldorf)
Emp-
und Eap-vermittelte Interaktion mit Matrix-Suprastruktur.
Die löslichen
Adhäsine Emp (extracellular matrix protein-binding protein) und Eap (extracellular adherence protein)
weisen offensichtlich eine hohe funktionelle Redundanz auf, obwohl sie strukturell nicht verwandt sind. Dies
erschwert es, die jeweiligen Funktionen bei intakten Staphylokokken zu untersuchen. Inwischen wird klarer,
dass es aber Unterschiede in der Spezifität und Selektivität für Wirtsproteine gibt. Es scheint
eine komplexe Interaktion der S. aureus-Zellwand mit einzelnen Matrixproteinen und Matrix-Suprastruktur
zu geben. Eap hat noch eine Reihe weiterer Funktionen, u.a. als Immun-Modulator. (Zusammenarbeit der AG
Uwe Hansen und Peter Bruckner, Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie; und der
Arbeitsgruppe Mathias Herrmann, Homburg/Saar).
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