Tumorforschung (Dr. G. Brunner)
Die Regulation der Transforming Growth Factor-β-Aktivität bei der Wundheilung und Narbenbildung
Die Wundheilung ist ein vielschichtiger Prozess, bei dem verschiedene Zelltypen, Plasmafaktoren, zelluläre Proteine und Bindegewebskomponenten
zusammenwirken. Wachstumsfaktoren wie z.B. Mitglieder der TGF-β-Familie (TGF-β1, 2 und 3 sowie Aktivin A) spielen bei der Regulation dieses komplexen
Zusammenspiels, das zeitlich und räumlich streng definiert ist, eine fundamentale Rolle.
TGF-β wird von Zellen als komplexe, inaktive Vorstufe sezerniert und im Bindegewebe deponiert. Dieses Reservoir an latentem Wachstumsfaktor hat Sensorfunktion und wird bei
Verwundung (oder anderen Signalen) durch verschiedene enzymatische oder nicht-enzymatische Mechanismen mobilisiert und aktiviert. Die Aktivierung dieser latenten Vorstufe ist eine der Hauptregulationsstellen der TGF-β-Aktivität.
Die für die Wundheilung
und Narbenbildung relevanten Aktivierungsmechanismen latenten TGF-β's sind noch weitgehend unbekannt. Mit Hilfe eines von uns entwickelten Bioassays haben
wir in einem Tiermodell der Wundheilung zwei Peaks der TGF-β-Aktivität identifiziert, einen frühen Peak unmittelbar nach Verwundung sowie einen
späteren nach Wundverschluß durch einwanderndes Epithel.
Die frühe TGF-β-Aktivierung
wird durch Thrombozyten verursacht, die nach Verwundung große Mengen an latentem TGF-β1 ausschütten. Gleichzeitig wird eine furin-ähnliche
Proprotein-Konvertase freigesetzt, was dann zur TGF-β-Aktivierung führt. Die Hauptfunktion dieser frühen TGF-β-Aktivität ist es,
Neutrophile und Monozyten ins Wundgebiet zu rekrutieren, um Entzündungsreaktionen in Gang zu bringen.
Die späte
TGF-β-Aktivierung wird durch Keratinozyten und Fibroblasten beim Wundverschluß in Gang gebracht. Dabei sind enge zelluläre Interaktionen
erforderlich sowie ein Abklingen der in Frühstadien vorhandenen Interleukin-1-Aktivität. Die Hauptfunktion dieser späten TGF-β-Aktivität
ist die Stimulation der Fibroblastendifferenzierung in Myofibroblasten und damit die Initiierung von Wundkontraktion und Narbenbildung.
Die Regulationsmechanismen der TGF-β-Aktivität
stellen therapeutische Targets dar, um Störungen der Wundheilung (z.B. chronische Wunden) und Narbenbildung (z.B. Fibrosen) zu behandeln.
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