Molekulare Pathologie von Erkrankungen des Nervensystems
Beteiligung einer kleinen, Gehirn-spezifischen, non-messenger RNA bei der Ausprägung des Prader-Willi-Syndroms
Das Prader-Willi-Syndrom (PWS) ist eine neuro-degenerative, multifaktorielle Erbkrankheit und wird zumeist durch eine ca. 4 Mb große Deletion des
chromosomalen Abschnitts 15q11-q13 verursacht. Die bisher in der PWS-Region kartierten Strukturgene sind das NDN-Gen und das SNRPN-Gen, sowie
einige nicht-Protein-kodierenden Transkripte unbekannter Funktion (z.B. das PAR1- oder das IPW-Transkript). Genetische Untersuchungen und
Knockout-Daten am Mäusemodell engen den Bereich, der für das Prader-Willi-Syndrom verantwortlich sein könnte, auf die Region zwischen dem
SNRPN- und dem IPW-Gen ein. Die einzigen bisher identifizierten Gene in diesem Bereich sind die für Gehirn-spezifisch exprimierte non-messenger
RNAs, HBII-13, HBII-436, HBII-437, HBII-438A, HBII-52 und HBII-85. Das Gen für HBII-85 ist mit 24 Kopien auf dem Genom vorhanden (die HBII-85 RNA
stellt dadurch eine der häufigsten kleinen RNAs im Gehirn dar), HBII-13, HBII-436, HBII-437, und HBII-438A, sind single-copy Gene. Wir sind der
Überzeugung, daß ein Knockout des HBII-85 RNA Gen-Clusters neue und wichtige Erkenntnisse für die Entstehung von PWS als auch für die
Funktion der kleinen, Gehirn-spezifischen, non-messenger RNAs ergeben könnte. Wir wollen daher in der Maus zunächst das Gencluster der MBII-85 RNA
deletieren, um den Phänotyp dieser Deletion untersuchen zu können und Aufschlüsse über die Funktion der HBII-85 RNA zu erhalten.
Das ultimative Ziel des Projektes ist die Entschlüsselung der Funktion des MBII-85 snoRNA Genclusters, im besonderen seine Rolle bei der Ausprägung des
Prader-Willi-Syndroms. Die MBII-85 snoRNA ist das Homolog zur HBII-85 snoRNA des Menschen. Sie ist auf dem entsprechenden Locus der Maus auf Chromosom 7
zwischen dem SNURF-SNRPN- und dem IPW-Gen lokalisiert. Durch Gen-Targeting und transgene Experimente konnte nachgewiesen werden, dass die
Deletion dieser Region auf Chromosom 7 zu neonataler Lethalität und zu einem PWS-ähnlichen Phänotyp führt. Bisher konnte jedoch kein
bestimmtes Gen dieser Region mit einem PWS Phänotyp korreliert werden. Um die Funktion der MBII-85 snoRNA in der Maus untersuchen zu können und
um ihre Beteiligung beim Prader-Willi-Syndrom zu demonstrieren, müssen zwei Bedingungen erfüllt werden.
Die Klonierung und detailierte Charakterisierung
des MBII-85 Genclusters in der Maus.
Die chromosomale Deletion des Clusters und die Generierung von Mäusen, welche diese Deletion tragen.
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Beteiligte Wissenschaftler:
Veröffentlichungen:
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