Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Medizinische Klinik und Poliklinik A
Arbeitsbereich Prof. Dr. R. M. Mesters

Tumorangiogenese

In diesem Forschungsschwerpunkt wird die Bedeutung der Angiogenese für die Progression hämatologischer Neoplasien (AML, Multiples Myelom) und die mögliche Effektivität antiangiogener Therapieprinzipien bei hämatologischen und soliden Tumorerkrankungen sowohl in präklinischen Modellen wie auch in klinischen Phase I-/II-Studien bearbeitet. Im Tiermodell werden verschiedene antiangiogene Therapiestrategien verfolgt, mit dem Ziel, eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums zu erreichen. Darüber hinaus werden in klinischen Studien die antiangiogene und die antileukämische Wirksamkeit von SU5416, einem Rezeptor-Tyrosinkinase Inhibitor, Thalidomid und anderen Substanzen geprüft.

Bedeutung der Angiogenese bei hämatologischen Neoplasien

Tierexperimentelle und klinische Untersuchungen haben demonstriert, daß eine adäquate Neovaskularisierung (Angiogenese) eine absolute Voraussetzung für ein expansives Wachstum eines soliden Tumors ist. Die Bedeutung der Angiogenese für die Progression hämatologischer Neoplasien ist jedoch bislang nicht ausreichend erforscht. In früheren Untersuchungen konnte eine erhöhte Mikrovaskularisationsdichte auch bei Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) nachgewiesen werden. Ziel der Folgeuntersuchungen war es nun, die Mediatoren für die AML-induzierte Angiogenese zu identifizieren.

Immunhistochemische Analysen von Knochenmarkbiopsaten bei der AML zeigten eine Überexpression von vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor (VEGF), einem wesentlichen Mediator der Angiogenese, sowie VEGF-Rezeptor 2 in Endothelzellen wie auch in Leukämiezellen. Aufgrund dieser Daten scheinen VEGF bzw. VEGF Rezeptor 2 eine interessante Zielstruktur für antiangiogene und antileukämische Therapiestrategien zu sein. Folgerichtig wurde eine klinische Phase II-Studie mit dem Rezeptor Tyrosinkinase-Inhibitor SU5416, welcher u.a. den VEGF Rezeptor 2 inhibiert, bei Patienten mit AML durchgeführt. In einem compassionate use-Programm konnten wir in der Tat über den weltweit ersten Fall einer kompletten Remission bei einer Patientin mit therapierefraktärer AML unter der Behandlung mit SU5416 berichten. Die Ergebnisse einer weiteren klinischen Phase I/II-Studie zur Behandlung der therapierefraktären AML mit Thalidomid, einem relativ unspezifischen Angiogenese-Inhibitor, wurden publiziert. Ein Ansprechen auf diese Behandlung konnte in etwa ¹/₅ der Patienten beobachtet werden. Diese Ergebnisse unterstreichen, daß die Angiogenese auch für hämatologische Neoplasien wie der AML eine bedeutende pathophysiologische Rolle spielt und die Angiogenese eine interessante therapeutische Zielstruktur darstellt. Weitere Studien mit antiangiogenen Substanzen sind in der Planung. Darüber hinaus fungiert das Labor als Referenzzentrum zur Bestimmung der Mikrogefäßdichte bei der AML und dem Multiplen Myelom im Rahmen von internationalen multizentrischen Phase II-Studien mit verschiedenen Angiogenese-Inhibitoren.

Antiangiogene Therapiestrategien in präklinischen Modellen

Im Tumor-Tiermodell werden zwei verschiedene antiangiogene Therapieansätze verfolgt: 1. der selektive thrombotische Verschluß von Tumorgefäßen; 2. die Überexpression antiangiogener Faktoren mittels Gentransfer in endotheliale Precursorzellen. Die Wirksamkeit dieser Ansätze wird anhand von xenotransplantierten Tumoren im Nacktmausmodell geprüft. Die ersten tierexperimentellen Ergebnisse zeigen eine signifikante Hemmung des Tumorwachstums.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Innovative Medizinische Forschung (IMF) der Medizinischen Fakultät, Kompetentznetz Stammzellforschung NRW, Industrie

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. R. M. Mesters (Leiter), Dr. R. Bieker, Dr. T. Padró, Dr. M. Steins, Dr. T. Keßler, Dr. N. Reinmuth, Dr. S. Retzlaff, Dr. R. Liersch, Dr. M. Kreuter, Dipl.-Biol. S. Ruiz

Veröffentlichungen:

Mesters RM, Padró T, Bieker R, Steins M, Kreuter M, Göner M, Kelsey S, Scigalla P, Fiedler W, Büchner T, Berdel WE Stable remission after administration of the receptor tyrosine kinase inhibitor SU5416 in a patient with refractory acute myeloid leukemia Blood 98: 241-243, 2001

Mesters, RM, Padró T, Steins M, Bieker R, Retzlaff S, Kessler T, Kienast J, Berdel WE Angiogenese bei hämatologischen Neoplasien Onkologie 24 (Suppl.): 75-80, 2001

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Silletti S, Kessler T, Goldberg J, Boger DL, Cheresh DA Disruption of matrix metalloproteinase 2 binding to integrin avb₃ by an organic molecule inhibits angiogenesis and tumor growth in vivo PNAS 98: 119-124, 2001

Bisping G, Leo R, Wenning D, Dankbar B, Padró T, Kropff M, Scheffold C, Kröger M, Mesters RM, Berdel WE, Kienast J Paracrine interactions of basic fibroblast growth factor and interleukin-6 in multiple myeloma Blood, in press

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Padró T, Bieker R, Ruiz S, Steins M, Retzlaff S, Bürger H, Büchner T, Kessler T, Kienast J, Mueller-Tidow C, Serve H, Berdel WE, Mesters RM. Overexpression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its cellular receptor KDR (VEGFR-2) in the bone marrow of patients with acute myeloid leukemia. Leukemia 16: 1302-1310, 2002

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