Fachbereich 05 - Medizinische Fakultät
Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin - Pädiatrische Hämatologie und Onkologie -
Labor-, Experimentelle Forschung

Assoziation von MDR1-vermittelter Multidrug Resistance und
der Cyclooxygenase-2 in AML-Blasten beim Kind - Modulation der
Resistenz durch präferentielle Cyclooxygenase-2-Inhibitoren

Die Resistenzentwicklung der malignen Blasten gegenüber Zytostatika bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) hat eine wesentliche Bedeutung für die Überlebenschancen und die Therapiefähigkeit der Patienten. Die Ausprägung eines MDR ("Multidrug-Resistance")-Phänotyps beruht vor allem auf Transportmechanismen wie dem MDR1-Gen-vermittelt exprimierten P-Glykoprotein (Pgp), das Xenobiotika aus den Zellen heraustransportiert und so den Zelltod verhindert. Unsere bisherigen Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass durch eine Behandlung mit Inhibitoren des Enzyms Cyclooxygenase-2 (COX-2) die MDR1-Expression beeinflusst werden und so eine bessere Therapieeffektivität erreicht werden kann. Die COX-2 wird selektiv vermehrt in malignem und entzündetem Gewebe gebildet und ist mit der Ausprägung der "Multidrug Resistance" assoziiert. Als Mittler der Signaltransduktion scheinen Prostaglandine zu fungieren. Die selektive Hemmung der beteiligten Transportmechanismen auf Ebene ihrer Synthese durch Hemmstoffe der COX-2 ermöglicht eine nur auf die Tumorzellen beschränkte Wirkung, was ein völlig neues Prinzip der Resistenzintervention durch COX-2-Inhibitoren darstellt. Dadurch könnten Nebenwirkungen, die bisherige kompetitive Pgp-Inhibitoren durch unspezifischen Effekte haben, vermieden werden und so die Therapie der AML optimiert werden.

Drittmittelgeber:

José-Carreras Leukämie-Stiftung

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Dirk Reinhardt, U. Puhlmann, Münster; Dr. Ch. Ziemann, Hannover

Veröffentlichungen:

Reinhardt D et al. Impact of cyclooxygenase-2 inhibitors on P-glycoprotein-mediated multidrug resistance in acute myeloid Leukemias in childhood. Blood 100(11), Suppl., 2002

Ziemann et al. The cyclooxygenase system participates in functional mdr1b overexpression in primary rat hepatocyte cultures. Hepatology 35:579-588, 2002