Herzinsuffizienz und Arrhythmien -
von den molekularen Grundlagen zur Klinik
(seit 1. Juli 2000 tätig)

Die Herzinsuffizienz ist das häufige gemeinsame Endstadium vieler Erkrankungen des Herzens und ist durch das Unvermögen des Herzens gekennzeichnet, den Körper bedarfsgerecht mit Blut zu versorgen. Die Herzinsuffizienz hat eine sehr schlechte Prognose, vergleichbar mit bösartigen Tumorerkrankungen. Die Zahl der Patienten mit chronischen Pumpstörungen des Herzens hat sich in den industrialisierten Ländern in den letzten 2 bis 3 Jahrzehnten verfünffacht. Dies ist paradoxerweise Ausdruck des Erfolges der modernen Herz- und Kreislaufmedizin, da die akuten Komplikationen wie Herzinfarkt erfolgreicher behandelt werden können, so dass zunehmend mehr Menschen das Endstadium Herzinsuffizienz erreichen. Allein in Deutschland leiden gegenwärtig zirka eine Million Menschen an diesem als Herzinsuffizienz bezeichneten Krankheitsbild, dessen Erforschung und Behandlung nicht zuletzt auch eine große gesundheitspolitische Herausforderung zukommt. Denn trotz vieler Fortschritte in der Behandlung der Herzinsuffizienz - von der medikamentösen Behandlung bis hin zur Herztransplantation und zur Anwendungvon Herzunterstützungssystemen - sind die Heilungsaussichten nach wie vor in hohem Maße unbefriedigend. Zu viele Patienten sterben am fortschreitenden Pumpversagen des Herzens oder an lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen, die zum plötzlichen Herztod führen. Vor diesem Hintergrund sind die Erwartungen an den Sonderforschungsbereich in Münster sehr groß.

Wissenschaftler der am neuen Sonderforschungsbereich beteiligten Kliniken und Institute arbeiten bereits seit Jahren in verschiedenen Projekten zur Herz-Kreislauf-Forschung zusammen. Durch diese traditionell enge Kopplung experimentell und klinisch ausgerichteter Arbeiten besteht an der Universität Münster ein besonders vielversprechendes Forschungsumfeld für den neuen Sonderforschungsbereich, dessen Ziel es ist, zu einem besseren Verständnis der Mechanismen der Entstehung, des Fortschreitens und der eventuellen Rückbildung der Herzinsuffizienz und der begleitenden Rhythmusstörungen beizutragen. Auf der Grundlage der neuen Erkenntnisse sollen gleichzeitig neue therapeutische Ansätze zur Bekämpfung der lebensbedrohlichen Pumpstörungen des Herzens entwickelt werden.

Am 1. Juli 2000 wurde der Sonderforschungsbereich 556 initiiert, in dessen Rahmen die Erforschung der Herzinsuffizienz und begleitender Herzrhythmusstörungen zunächst bis zum 30.6.2003 mit einem Finanzvolumen von 5,9 Millionen Mark Mark gefördert werden wird. An diesem SFB wirken die Medizinische Klinik und Poliklinik C (Kardiologie und Angiologie), das Institut für Arterioskleroseforschung sowie zehn weitere wissenschaftliche Einrichtungen der Medizinischen Fakultät mit: die Institute für Pharmakologie und Toxikologie, für Physiologie, für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin, für Experimentelle Pathologie (am Zentrum für Molekularbiologie der Entzündung), die Klinik für Nuklearmedizin sowie in enger Zusammenarbeit die Kliniken für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie und für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin.

Die Verknüpfung von Herzinsuffizienz und Arrhythmien bzw. die molekularen Mechanismen bei Arrhythmien und Herzinsuffizienz werden mit einer Vielzahl unterschiedlicher, aber sich ergänzender Methoden untersucht. So werden Untersuchungen an isolierten Molekülen (Kanäle), an isolierten Zellen, isolierten Organen, Ganztieruntersuchungen und Studien am Menschen durchgeführt. Es werden verschiedene Modelle von pharmakologisch (Zellkultur), physiologisch (Volumen- und Druckbelastung) und genetisch bedingten Arrhythmien und Herzinsuffizienz (transgene Mäuse, molekulargenetische Studien an Patienten) benutzt.

Rotationsstellen
Ein besonderes Anliegen des Sonderforschungsbereiches ist die Förderung junger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Dies erfolgt unter anderem durch zwei Rotationsstellen, die es den in der Klinik engagierten Ärzten und Wissenschaftlern für eine bestimmte Zeit ermöglichen, von der Klinik freigestellt zu werden und sich im Rahmen der bewilligten Teilprojekte des SFBs ganz der Forschung zu widmen. Die Freistellung erfolgt nach Antrag auf Vorschlag der Kommission zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses durch den Vorstand des SFB. Eine weitere Maßnahme zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses sind in Planung befindliche praxisnahe Kurse, die jüngere Mitarbeiter in Chip- und PET-Technologie, in transgene Tiermodelle und in die Pathophysiologie, Diagnostik und Therapie von Arrhythmien einführen sollen.

Forschungskonferenzen
Um die Kommunikation zwischen den Teilprojekten intensiv und interdisziplinär führen zu können, wurden Forschungskonferenzen eingerichtet, die in monatlichen Abständen stattfinden sollen. Während des ersten halben Jahres der Förderung fanden bereits vier Forschungskonferenzen statt, an denen zweimal auch auswärtige Wissenschaftler teilnahmen.

Zentrale Projektgruppe
Um die funktionelle Bedeutung genetischer Veränderungen bei chronischer Herzinsuffizienz näher zu untersuchen, werden verschiedene transgene Mausmodelle benutzt. Aufgabe dieser zentralen Projektgruppe ist es, diese Modelle phänotypisch mittels echokardiographischer, elektrokardiographischer (Oberflächen-EKG und Telemetrie) und elektrophysiologischer (am isolierten Langendorff-Präparat) Methoden näher zu charakterisieren.

Eröffnungsveranstaltung
Am 13.12.2000 stellte sich der SFB im Rahmen einer Eröffnungsveranstaltung in der Aula des Schlosses der Öffentlichkeit vor. In ihren Grußworten wiesen der Rektor, Herr Professor Schmidt, der Vertreter des Dekans der Medizinischen Fakultät, Herr Professor Schmitz, und der Vertreter des Ministeriums für Schule, Wissenschaft und Forschung des Landes Nordrhein-Westfalen, Herr Ltd. Ministerialrat H. Mattonet, auf die besondere Bedeutung des SFBs für den Forschungsstandort Münster hin. Als Festredner sprach Herr Professor Hein Wellens vom Academisch Ziekenhuis der Universität Maastricht, Niederlande, im Rahmen seines Vortrages "Funding for medical research - a view from the other side of the border" über die Forschungsförderung in unserem Nachbarland.

Auch wenn bei der kurzen Förderperiode noch keine endgültigen Ergebnisse vorliegen können, schreitet die Arbeit in den Teilprojekten zügig voran. Im Folgenden sollen die Aufgaben und Ziele der einzelnen Teilprojekte dargestellt werden.

Projekt A 1: Molekulargenetik von Herzrhythmusstörungen (Schulze-Bahr / Haverkamp / Funke)

Der plötzliche Herztod stellt insbesondere bei jugendlichen, bisher gesunden Personen ein alarmierendes Ereignis dar. Zunehmend zeigt sich, dass Mutationen von Genen, die für die elektrische Erregung des Herzens verantwortlich sind, zugrundeliegen. Im Zentrum der Untersuchungen stehen zwei Erkrankungen: das QT-Syndrom und idiopathisches Kammerflimmern vom Typ Brugada. Bei beiden Erkrankungen handelt es sich sog. 'primär elektrische Herzerkrankungen', d.h. es finden sich keine Hinweise auf eine organische Erkrankung, bei denen vielmehr Genmutationen zu einer Fehlfunktion von kardialen Ionenkanälen führen und somit durch die Störung des empfindlichen Gleichgewichtes von Ionenströmen im Rahmen der Regulation des myozellulären Aktionspotentials die gefährlichen Herzrhythmusstörungen bedingen. Ziel der Untersuchungen ist es, neu entdeckte Genmutationen mit dem klinischen Ausprägungsgrad der Erkrankung zu korrelieren.

Projekt A 2: Charakterisierung kardialer Funktionen in Sterol Carrier Protein-2 / Sterol Carrier Protein-x Knockout Mäusen (Seedorf / Mönnig)

Durch gezielte Beeinflussung und Veränderung von genetischen Informationen können bei Mäusen die Entstehung und der Verlauf von beim Menschen bekannten Erkrankungen gezielt untersucht werden. Dieses Teilprojekt untersucht die Auswirkungen bestimmter Mutationen auf die Erregungsleitung des Herzens. Hierzu bedient sich die Arbeitsgruppe miniaturisierter Verfahren zur Registrierung des Elektrokardiogramms von Mäusen. Das EKG kann sowohl entsprechend dem Ruhe-EKG beim Menschen über kurze Zeit als auch telemetrisch nach Implantation eines winzigen Senders über lange Zeiten ohne Narkose registriert werden. Diese Untersuchungen sollen zu einem besseren Verständnis der Entstehung von Rhythmusstörungen beim Menschen beitragen.

Projekt A 3: Wirkungen von Antiarrhythmika auf klonierte native und mutierte spannungsgesteuerte Kaliumkanäle des Herzens (Madeja / Straub / Brosius)

Antiarrhythmika werde häufig zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Neben einem Nutzen inform der Unterdrückung oder Verhinderung von Rhythmusstörungen können gelegentlich auch bedrohliche Rhythmusstörungen "paradoxerweise" hervorgerufen werden. Dies kommt gehäuft bei Patienten mit Herzinsuffizienz vor, jedoch auch bei anscheinend organisch gesunden Herzen. Bei der Herzinsuffizienz kann es ebenso wie bei angeborenen Ionenkanalerkrankungen zu einer krankhaften Verlängerung des kardialen Aktionspotentials kommen, die auf einer Verminderung oder einem Ausfall repolarsierender Kaliumströme beruht. Zum besseren Verständnis dieser Vorgänge werden die zugrundeliegenden spannungsgesteuerten Kaliumkanäle kloniert und in einem heterelogen Expressionsystem (z.B. Xenopus laevis-Oozytensystem) exprimiert und elektrophysiologisch analysiert. Das besondere Interesse konzentriert sich auf die pharmakologischen Wirkorte am HERG-Kanal, dem KvLQT1/minK-Kanalkomplex und am Kv4.3-Kaliumkanal. Zudem werden Kanalmutanten elektrophysiologisch untersucht, die bei Patienten mit QT-Syndrom und Brugada-Syndrom (siehe Teilprojekt A1) gefunden werden.

Projekt A 4: Bedeutung des atrial natriuretischen Peptids (ANP) und seiner Rezeptor-Guanylatcyklase (GC-A) für die Regulation der Herzfunktion (Kuhn)

Die Entwicklung einer Herzhypertrophie/Herzinsuffizienz wird durch Botenstoffe und Mediatoren gesteuert. Ein früher klinisch-biochemischer Marker hierfür ist die erhöhte kardiale Bildung natriuretischer Peptide, des atrialen (ANP) und B-Typ natriuretischen Peptids (BNP). Deren spezifischer Rezeptor, die membranständige Guanylyl Cyklase A (GC-A), wird in Blutgefäßen, Niere, Nebenniere und auch im Herzen selbst exprimiert. So werden neben den bekannten endokrinen, blutdrucksenkenden Effekten dieser Peptide auch lokale, "protektive" Wirkungen auf Zellwachstum und Kontraktilität im Herzen vermutet. Klinische Studien belegen, dass die blutdrucksenkenden und diuretischen Effekte von ANP und BNP bei Patienten mit Herzhypertrophie/Herzinsuffizienz deutlich vermindert sind, möglicherweise durch eine Hemmung der GC-A. Es ist wahrscheinlich, dass dies mit Veränderungen des Rezeptors im Herzen selbst einhergeht, was wiederum die Entwicklung der kardialen Veränderungen beschleunigen könnte. Daher werden die kardialen Effekte der natriuretischen Peptide sowie die mögliche Bedeutung einer Dysfunktion des ANP-Rezeptors, der GC-A, für die Entwicklung der hypertensiven Herzinsuffizienz charakterisiert. Basis der experimentellen Untersuchungen bilden zwei Maus-Modelle, in denen das Gen für den ANP-Rezeptor (GC-A) systemisch oder herzspezifisch deletiert wurde.

Projekt B 1: Calcium-regulierende Proteine des sarkoplasmatischen Retikulums (Neumann / Schmitz)

Kontraktion und Relaxation des Herzmuskels werden wesentlich durch die freie Calciumionen-Konzentration im Zytoplasma der Herzmuskelzellen bedingt. Zu Beginn einer Kontraktion wird Calcium aus dem intrazellulären Calciumspeicher, dem sarkoplasmatischen Retikulum, freigesetzt und zu Beginn der Relaxation wieder in den Speicher zurückgepumpt. Im sarkoplasmatischen Retikulum werden die Calciumionen von Calsequestrin, einem Speicherprotein, gebunden. Calsequestrin wird durch zwei verschiedene Proteine, Junctin und Triadin, im sarkoplasmatischen Retikulum fixiert. Das Ziel dieses Teilprojektes besteht darin, mit Hilfe transgener Tiere, welche diese drei Proteine im Herzen einerseits vermehrt ausprägen, andererseits kein Calsequestrin mehr ausprägen, die Kopplung von Erregung und Kraftentwicklung im Herzen besser zu verstehen. Diese Untersuchungen sind damit von fundamentaler Bedeutung für das Verständnis von Rhythmusstörungen und der chronischen Herzinsuffizienz.

Projekt B 2: Bedeutung von Proteinphosphatase-Isoenzymen für die Kontraktilität und den Gefäßtonus (Boknik / Neumann)

Die Übertragung und Abspaltung von Phosphatresten stellt einen grundlegenden Mechanismus zur Steuerung der Funktion regulatorischer Eiweiße dar. Eine gesteigerte Abspaltung von Phosphatresten von funktionell relevanten regulatorischen Proteinen im Herzen düfte zur Entstehung und zum Fortschreiten der menschlichen Herzmuskelschwäche beitragen. Dies könnte auf einer erhöhten Aktivität von sogenannten Proteinphosphatasen beruhen. Die geplanten Experimente konzentrieren sich daher auf die ursächliche Bedeutung von Proteinphosphatasen für die Herzmuskelschwäche und für Störungen des Herzrhythmus. Diese Erkenntnisse könnten einen Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer spezifischer Arzneimittel zur Therapie der chronischen Herzmuskelschwäche darstellen.

Projekt B 3: Bedeutung cAMP-abhängiger Transkriptionsfaktoren bei der Herzinsuffizienz (Müller / Schmitz)

Klinische und experimentelle Befunde zeigen, dass eine chronische Stimulation des Herzens durch vermehrt ausgeschüttete Streßhormone die veränderte Bildung funktionell wichtiger Eiweiße im Herzen selbst beeinflusst, die für die Entstehung und das Fortschreiten der Erkrankung relevant sind. Daher werden Transkriptionsfaktoren untersucht, die eine krankhafte Steuerung des genetischen Programmes nach Ausschüttung der Stresshormone Adrenalin und Noradrenalin im Herzen bewirken können. Ein Verständnis dieser Regulationswege könnte in ferner Zukunft eine gezielte Wiederherstellung der Genexpression im Herzen erlauben.

Projekt B 5: Die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kB bei Hypoxie-ausgelöster Apoptose von Kardiomyozyten (Levkau / Breithardt)

Das Absterben von Kardiomyozyten durch Apoptose ist ein prominentes pathologisches Merkmal der chronisch ischämischen Herzinsuffizienz und des Myokardinfarkts und wird mit Erkrankungen wie der arrhythmogenen rechtsventrikulären Kardiomyopathie, bei der kardiale Arrhythmien im Vordergrund stehen, in Zusammenhang gebracht. Die Apoptose von Kardiomyozyten kann durch Hypoxie, eine wichtige Komponente der Ischämie und der durch sie ausgelösten elektrischen Störungen, experimentell ausgelöst werden. Andererseits aktiviert Hypoxie auch den Transkriptionsfaktor NF-kB - ein Regler der Genexpression, der als wichtiger Schutzfaktor vor Apoptose identifiziert wurde. Die biologische Bedeutung des Zusammenspiels zwischen der durch Hypoxie ausgelösten pro- und antiapoptotischen Signalwege für das Verhalten von Kardiomyozyten gegenüber Hypoxie ist bisher unbekannt. Diese gegensätzlichen molekularen Signalwege treffen aufeinander auch beim 'Preconditioning', dem Phänomen der Adaptation von Kardiomyozyten durch vorausgehende nicht-lethale Episoden von Ischämie oder Hypoxie. Im beantragten Projekt soll die Hypothese geprüft werden, dass Kardiomyozyten NF-kB als Schutzreaktion vor Hypoxie-induzieter Apoptose aktivieren, und dass endogene 'Todesmechanismen' diese Aktivität ausschalten müssen, bevor Apoptose eintreten kann. Die Beeinflußung dieses Zusammenspiels durch die Induktion antiapoptotischer 'Schutzgene' über NF-kB könnte ein möglicher protektiver Wirkmechanismus des hypoxischen Preconditioning darstellen und wird hier zu prüfen sein. Die Untersuchung der Regulation der identifizierten Schutzgene bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz könnte Aufschluß über die protektive Adaptationsfähigkeit des Herzmuskels geben.

Projekt C 1: Perfusion, Metabolismus und adrenerge Innervation (Schäfers / Wichter / Schober)

Lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen kommen im Rahmen unterschiedlicher Herzerkrankungen vor und sind oft für die Prognose der einzelnen Erkrankungen bedeutend (plötzlicher Herztod). In diesem Teilprojekt sollen daher Faktoren, die ein Risiko für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen begünstigen, erkannt werden, um ggf. therapeutisch einzugreifen. Mit neuartigen bildgebenden Verfahren (Positronen-Emissions-Tomographie = PET), die von außerhalb des Körpers (nicht-invasiv) Durchblutung, Energiestoffwechsel und Nervenversorgung messen können, werden daher Erkrankungen, die mit unterschiedlich ausgeprägtem Pumpversagen (Herzinsuffizienz) und/oder schweren Herzrhythmusstörungen einhergehen, untersucht. Von diesem Projekt sind wichtige Erkenntnisse über die Entstehung von Herzrhythmusstörungen zu erwarten, die neben einer verbesserten Diagnostik auch ihre Anwendung in der Entwicklung neuer Therapiestrategien finden können.

Projekt C 2: Erregungsausbreitung und -rückbildung bei chronischer Herzinsuffizienz - Einfluß von hämodynamischen Parametern und Antiarrhythmika (Borggrefe / Breithardt)

In diesem Projekt werden die grundlegenden Mechanismen der Entstehung von Rhythmusstörungen bei den verschiedenen Formen der chronischer Herzinsuffizienz beim Menschen untersucht. Im Vordergrund des Interesses stehen dabei die Charakteristika der Erregungsausbreitung und -rückbildung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz auf dem Boden einer koronaren Herzerkrankung oder einer dilatativen Kardiomyopathie. Ein neuartiges, kontaktloses Mapping-System ermöglicht die simultane Analyse von mehr als 3000 'virtuellen' endokardialen Elektrogrammen, die mittels mathematischer Algorithmen aus Fernfeldelektrogrammen, die von 64 auf einem Ballon angeordneten Elektroden aufgezeichnet werden, rekonstruiert werden. Hierdurch ist eine Analyse des Erregungsablaufes des Herzens auch bei komplexen Entstehungsmechanismen möglich. Zusätzlich können die Einflüsse von hämodynamischen oder pharmakologischen Interventionen auf die Erregungsausbreitung und -rückbildung untersucht werden.

Projekt C 4: Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie: Pathophysiologie und Risikostratifikation (Wichter / Borggrefe)

Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVCM) ist eine häufige Ursache von ventrikulären Herzrhythmusstörungen, plötzlicher Herztodesfälle und fortschreitender Herzinsuffizienz bei jungen Patienten und Sportlern. Wesentliche Differentialdiagnose sind Kammertachykardien ohne Nachweis einer strukturellen Herzerkrankung ("idiopathische Kammertachykardie"). Die pathogenetischen Grundlagen der ARVCM und idiopathischer Kammertachykardien sind bislang nur unzureichend geklärt. Bei ARVCM wurden sowohl strukturelle myokardiale Schäden (Myozyten-Degeneration mit Ersatz durch Fett- und Bindegewebe) als auch Störungen der sympathischen Nervenversorgung als mögliche Ursache bei der Entstehung der Arrhythmien beschrieben.

Hauptziele des Teilprojekts sind: pathogenetische und pathophysiologische Mechanismen bei ARVCM und idiopathischen Kammertachykardien aufzuklären, um hieraus neue therapeutische Konzepte abzuleiten, die Wertigkeit verschiedener diagnostischer Verfahren zur Diagnosestellung der ARVCM in Abgrenzung zu idiopathischen Kammertachykardien zu erarbeiten, die Effektivität unterschiedlicher Therapieverfahren zu ermitteln und eine verbesserte Therapiestrategie und Risikostratifikation zu erreichen.

Projekt Z 2: Kardiale Phänotypisierung transgener Mäuse - Pumpfunktion und Elektrophysiologie (Kirchhof / Haverkamp / Neumann)

Um die funktionellen Auswirkungen genetischer Veränderungen bei chronischer Herzschwäche besser zu verstehen, werden in diesem zentralen Projekt transgene Mäusen aus verschiedenen Teilprojekten kardiologisch untersucht ("Mäuseklinik"). Hierzu werden Oberflächen-EKG, invasive elektrophysiologische Untersuchung (EPU), telemetrische Aufzeichnung von Langzeit-EKGs mit Video-Überwachung und Echokardiographie eingesetzt. Diese Methoden erlauben eine umfassende Untersuchung von Pumpfunktion und elektrophysiologischen Eigenschaften bei transgenen Mäusen, vergleichbar der kardiologischen Untersuchung beim Patienten mit Herzschwäche. Insbesondere können die Entwicklung von Herzgröße, Herzwanddicke und Herzfunktion per Echokardiographie, das Auftreten von Rhythmusstörungen durch Telemetrie und Oberflächen-EKG sowie in elektrophysiologische Parameter Herzvorhöfen und Herzkammern untersucht werden (EPU). In den bisherigen Untersuchungen konnten genetisch bedingte AV-Blockierungen, polymorphe Kammertachykardien und Vorhofflimmern beobachtet werden.

Der Vorstand des SFB 556 setzt sich wie folgt zusammen:

Sprecher:	Univ.-Prof. Dr. med. G. Breithardt Medizinische Klinik und Poliklinik C E-Mail: breithg@uni-muenster.de
1. Stellv. Sprecher:	Univ.-Prof. Dr. med. W. Schmitz Institut für Pharmakologie und Toxikologie E-Mail: schmitw@uni-muenster.de
2. Stellv. Sprecher:	Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. O. Schober Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin E-Mail: schober.otmar@uni-muenster.de
Sekretär:	Priv.-Doz. Dr. med. T. Wichter Medizinische Klinik und Poliklinik C E-Mail: wichtet@uni-muenster.de
Stellv. Sekretär:	Univ.-Prof. Dr. med. M. Schäfers Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin E-Mail: schafmi@uni-muenster.de