Endothel-Leukozyten-Interaktion

A1: Untersuchungen zur Regulation, Funktion und physiologischen Bedeutung der Liganden endothelialer Selektine (Vestweber)

Im Teilprojekt A1 (Vestweber) wird die Funktion und Regulation zweier Liganden (PSGL-1 und ESL-1) endothelialer Selektine sowie deren molekulare Interaktion mit den Selektinen näher untersucht. E- und P-Selektine sind durch inflammatorische Mediatoren induzierbare, endotheliale Adhäsionsmoleküle, die das Andocken von Leukozyten an das Endothel, also den ersten Schritt bei der Einwanderung in entzündetes Gewebe, vermitteln. Die Analyse der Funktion der Liganden wird in PSGL-1 und ESL-1 defizienten Mäusen anhand verschiedener Entzündungsmodelle untersucht.

A3: Die Bedeutung des endothelialen Zytoskeletts bei der Transmigration von Leukozyten (Gerke)

Im Mittelpunkt von A3 (Gerke) stehen Untersuchungen zur aktiven Beteiligung der Endothelzellen am Prozeß der Diapedese von Leukozyten, insbesondere der eigentlichen Transmigration durch das Endothels. Es konnte gezeigt werden, daß der feste Kontakt von Monozyten wie Granulozyten zu einer transienten Ca2+ Mobilisierung aus intrazellulären Speichern der Endothelzellen führt. Diese Ca2+ Signale sind funktionell an den Transmigrationsprozeß gekoppelt, da ihre Unterbindung zu einer signifikanten Reduktion der transendothelialen Migration im Zellkulturmodell führt. Mit dem Ca2+ bindenden Protein Calmodulin wurde ein möglicher Vermittler dieser endothelialen Ca2+ Signale identifiziert, da eine pharmakologische Blockierung des Calmodulins in Endothelzellen ebenfalls eine verminderte Transmigration von Leukozyten nach sich zieht. Wie durch Experimente mit bakterielen Toxinen gezeigt werden konnte, ist in die Regulation der Aktin-Veränderungen im Verlauf der Transmigration auch die kleine GTPase Rho involviert. Zukünftige Experimente müssen die genaue Verknüpfung der Ca2+ und Rho Signalwege zutage fördern.

A4: Funktionelle Charakterisierung der kalzium-bindenden Proteine MRP8 und MRP14 während der Interaktion von Monozyten mit dem Endothel (Roth / Harms)

In Teilprojekt A4 (Roth/Harms) werden zwei calcium-bindende Proteine, MRP8 (S100A8) und MRP14 (S100A9), und deren Rolle während der Interaktion von Monozyten mit dem Endothel untersucht. Mit Hilfe molekularbiologischer und massenspektrometrischer Verfahren ist es gelungen, molekulare Grundlagen der Komplexbildung dieser beiden Proteine aufzudecken, die für die Wechselwirkung mit spezifischen intrazellulären Liganden dieser S100-Proteine von Bedeutung sind. Inzwischen ist auch klar geworden, daß die Interaktion von Monozyten mit aktivierten Endothelzellen zur spezifischen Sezernierung dieser Proteine führt und erhöhte Serumspiegel von MRP8/MRP14 einen diagnostischen Nutzen in entzündlichen Erkrankungen, z. B. der rheumatoiden Arthritis, haben. Im weiteren Verlauf des Projektes soll auch die extrazelluläre Wirkung des sezernierten MRP8 und MRP14 besonders auf die Funktion von Endothelzellen analysiert und die Rolle dieser Proteine bei der Adhärenz und Diapedese von Leukozyten genauer untersucht werden.

A5: Die Blut-Hirn-Schranke in vitro: Regulation der Permeabilität und Migration von immunkompetenten Zellen (Galla)

Das Teilprojekt A5 (Galla) befasst sich mit der Transmigration von immunkompetenten Zellen durch das Capillar-Endothel des Gehirns. Der Schwerpunkt liegt auf der Frage, wie die Permeabilität der Blut-Hirn- Schranke (BHS) unter normalen und entzündlichen Bedingungen reguliert ist und wie Leukozyten diese Barriere durchschreiten können. Dieser Schritt in der BHS-Entzündung wird als entscheidend für die Pathologie einer Vielzahl neurologischer Erkrankungen angesehen. Um detailliert den Vorgang der Leukozytentransmigration über die entzündete BHS untersuchen zu können, wurde u.a. die experimentell relative neue Technik des Electric Cell- Substrate Impedance Sensing (ECIS), benutzt. Mittels ECIS wurden morphologische Änderungen von PBCEC untersucht, die nach Zugabe von prä- entzündlichen Cytokinen in Anwesenheit und Abwesenheit von aktivierten sowie nicht-aktivierten Leukozyten stattfanden. Die ECIS-Technik erlaubt es, diese Vorgänge nicht-invasiv, aber quantitativ in einer Zeitauflösung innerhalb von Minuten zu verfolgen. Veränderungen der Zell-Zellkontakte oder Zell-Substratkontakte wurden mit der immunoctochemischen Lokalisation von thight junction-assoziierten Proteinen (z.B. ZO-1, Occludin) sowie mit Zelladhäsionsmolekülen (z.B. E-Selektin) korreliert.

A6: Staphylococcus aureus-Infektionen des vaskulären Kompartments: Interaktion zwischen Bakterien, Thrombozyten und Endothel (Hermann / Peters / Kehrel)

Bericht liegt nicht vor

A7: Decorin als Modulator der entzündungsbedingten Angiogenese (Schönherr)

Das Teilprojekt A7 (Schönherr) befasst sich mit der Rolle von Decorin, einem kleinen multifunktionellen Proteoglycan bei der Angiogenese. In einem Zellkulturmodell wurde untersucht, welche Folgen die Induktion von Decorin in Endothelzellen hat. Es zeigte sich, dass die Induktion dieses Proteoglycans zur Bildung kapillarähnlicher Strukturen führt und die Apoptose der Endothelzellen verhindert. In weiteren Experimenten wurde untersucht, welche Signalübertragungswege durch Decorin aktiviert werden. Es wurde nachgewiesen, dass es in Endothelzellen zu einer Phosphorylierung von Akt/PKB und anschließend zu einer Induktion der Inhibitoren cyclin- abhängiger Kinasen p21 und p27 kommt. Kurzfristig wird ebenfalls Cyclin A erhöht, dessen Menge aber nach 24 h unter die Anfangskonzentration sinkt. Mit Hilfe eines Adenovirus, der die Synthese von dominant negativen Akt induziert, wurde gezeigt, dass p21 und Cyclin A durch Akt/PKB reguliert werden, wohingegen p27 nicht über diesen Weg beeinflusst wird. Weitere Signalübertragungswege sollen in Zukunft untersucht werden. Versuche, bei denen dominant negatives Akt und dominant positives Akt überexprimiert wurde, zeigten, dass sowohl Akt-abhängige als auch Akt-unabhängige Signalübertragungswege für die Hemmung der Apoptose durch Decorin nötig sind. Diese Befunde unterstreichen die Bedeutung von Decorin als Modulator der Differenzierung und des Überlebens von Endothelzellen auch in vivo.

A8: Differenzierung myeloischer Vorläuferzellen in Makrophagen während der Entzündung (Sunderkötter)

Ziel ist es, herauszufinden, wodurch es in der Maus binnen kurzer Zeit zu einer hohen Zahl an z.T. unterschiedlichen Makrophagen im Infiltrat kommt. Insbesondere widmen wir uns den unmittelbaren Vorläufern der Infiltratmakrophagen. Bisherige Ergebnisse: (1) Die murinen Zellen mit ringförmigen Kernen ("Ringzellen") sind zwar zu einem großen Teil Granulozyten, unter ihnen befindet sich aber auch eine morphologisch unterscheidbare Gruppe, die Monozyten und Vorstufen beider Zelllinien enthält. Es hat sich gezeigt, daß Zellen, die man in der Maus für PMN gehalten hat, z.T. Monozyten und nicht PMN sind. (2) In der Maus gibt es im Blut Subpopulationen von Monozyten die sich hinsichtlich der Expression von Oberflächenmarkern (BM8, ER-MP20) und der Ausprägung typischer Eigenschaften des MPS (Phagozytose, Adhärenz, Proliferation) unterscheiden lassen. Insbesondere das unterschiedliche Proliferationsverhalten weist darauf hin, daß Infiltratmakrophagen sich bevorzugt aus bestimmten Subpopulationen rekrutieren. (3) Während einer systemischen Infektion mit L.major verändert sich der prozentuale Anteil dieser Populationen auf charakteristische Weise ("Linksverschiebung" der Monozyten). (4) Ein bestimmter Subtyp an Monozyten (welcher das Ca-bindende S100 Protein MRP14 exprimiert) begünstigt die Disseminierung der Leishmanien in Mäusen. 5) In op/op Mäusen liegt aufgrund des Fehlens von M-CSF eine deutliche Blutmononzytopenie vor, die verbliebene GM-CSF-abhängige Blutmonozytensubpopulation hat aber eine erhöhte Proliferationsfähigkeit in vitro und wahrscheinlich auch in vivo (da die Makrophagenzusammensetzung im infizierten Gewebe bei op/op und WT ähnlich ist). 6) Auch wenn das Schwergewicht des Projektes auf den Monozytensubpopulationen in der Maus liegt, untersuchen wir im Rahmen des Projektes auch die Bedeutung der Subpopulationen mit gleichen oder ähnlichen phänotypischen Eigenschaften im Humanbereich. Hierbei fanden wir, daß die Leishmanien-permissive MRP14+ Fraktion auch maßgeblich ist für die entzündlichen Reaktion bei der rheumatoiden Arthritis.

A10: Phänotypische Analyse einer MRP14 (-/-) "knock out"- Maus (Nacken / Sorg)

Im Rahmen des Teilprojektes A10 (Nacken/Sorg) wurde eine MRP14- knock out Maus hergestellt. Obwohl MRP14 wie MRP8 in Granulozyten bis zu 40 % der zellulären Proteine und bei Monozyten bis zu 10 % ausmachen, zeigen die Mäuse keinen offensichtlichen Phänotyp. Inzwischen wurde nachgewiesen, dass MRP14 eine wichtige Rolle bei der Adhärenz über ß2-Integrine spielt. Im Rahmen einer detaillierten Phänotyp-Analyse soll deshalb untersucht werden, ob die Leukozyten (Granulozyten und Monozyten) sich in ihrem Adhärenz- und Diapedese- Verhalten vom Wildtyp unterscheiden. Kürzlich wurde festgestellt, daß eine S100A8 knock out Maus nicht lebensfähig ist, sondern in utero abstirbt. Offensichtlich ist das S100A8 Protein für eine bestimmte Phase um den Tag 7 p.c. für die weitere Embryonalentwicklung nötig. Dagegen kommt eine S100A9 defiziente Maus gesund zur Welt, erreicht ein hohes Alter und ist fertil. In peripheren Blutleukozyten kann weder S100A9 noch S100A8 Protein entdeckt werden. Die Anwesenheit von S100A8 mRNA spricht dafür, daß dieses Protein zumindest in myeloiden Zellen S100A9 zur Komplexbildung braucht, um stabil exprimiert zu werden. Trotz des Fehlens beider S100 Proteine in peripheren myeloiden Zellen wurden bisher keine oder nur geringe Abweichungen von der Wildtyp Maus im Phagozytose-Verhalten und der Myelopoese entdeckt. Lediglich im Transmigrationassay scheinen die nicht stimulierten -/- Leukozyten schneller zu wandern als die von +/+ Mäusen. In weiteren Studien soll die Funktion der Moleküle in der Maus geklärt werden.

A11: Regulatorische DNA-Elemente als Werkzeuge zum Studium der Makrophagen- und Granulozytendifferenzierung (Klempnauer)

Das Teilprojekt A11 (Klempnauer) beschäftigt sich mit den Grundlagen der Differenzierung der in Entzündungsprozesse involvierten Zelltypen, insbesondere der Granulozyten und Monozyten. Ziel des Projektes ist es, Transkriptionsfaktoren zu identifizieren, die für die Aktivierung differenzierungsspezifisch exprimierter Gene verantwortlich sind und die dadurch unmittelbaren Einfluß auf die Differenzierung von Granulozyten bzw. Monozyten ausüben. Durch Analyse der Chromatinstruktur granulozyten-/monozyten-spezifischer Gene (u.a. mim-1; C/EBPb; MRP14) versuchen wir zunächst, sogenannte DNaseI hypersensitive sites in der Umgebung dieser Gene zu lokalisieren. In einem zweiten Schritt werden die auf diese Weise lokalisierten putativen regulatorischen Elemente funktionell charakterisiert, wobei uns insbesondere ihre mögliche Rolle als Enhancer bzw. Silencer, ihre Zellspezifität und die an diese Elemente bindenden Transkriptionsfaktoren interessieren.

A12: Die Rolle von Todesrezeptor/Liganden-Systemen im entzündlichen Endothel (Schulze-Osthoff / Riehemann)

Vasculitiden sind ein klinisch häufiges Phänomen, sind jedoch in ihren Mechanismen wenig verstanden. So kommt es im Laufe von Entzündungsreaktionen zu Schädigung und Zerstörung von Endothel und es ist anzunehmen, daß auch Apoptose ein wichtiger Mechanismus des endothelialen Untergangs darstellt. Ziel des Projektes A12 (Schulze-Osthoff/Riehemann) ist es, die bislang wenig verstandene Rolle von CD95L und TRAIL im Endothel zu untersuchen. Einige Beobachtungen lassen vermuten, daß CD95 und TRAIL vermittelte Signalwege eine regulatorische Funktion im Endothel besitzen. Sowohl der CD95-Ligand (CD95L) als auch sein Rezeptor werden im Endothel exprimiert. Im Gegensatz zu vielen Zelltypen induziert CD95 im Endothel jedoch weder Apoptose noch andere z. T. genregulatorische Effekte. Vielmehr besitzt CD95 vermutlich eine antiinflammatorische Funktion, indem es u.a. die TNF-stimulierte Extravasion von Leukozyten inhibiert. Anhand von Expressionsstudien, pharmakologischen Experimenten und transgenen Tiermodellen sollen diese Fragen bearbeitet werden. Im Projekt wird eine transgene Maus etabliert, die den CD95 Liganden endothelspezifisch exprimiert. Ob Entzündungsprozesse in diesen Mäusen unterschiedlich gesteuert sind, wird auf breiter Ebene untersucht.

Abgeschlossene Dissertationen

Becker, Petra:
• Die infektionsbiologische Bedeutung von Biofilmen bei invasiven Staphylokokkeninfektionen (A6)

  Belling, Gunnar:

• Schädigungs- und Abwehrmechanismen bei chronischen Staphylokokkeninfektionen - Biologische Rolle des S. aureus "small colony variant" Phänotyps (A6)

  Brodde, Martin:

• Untersuchungen zum Glykoprotein Ib/V/IX- Komplex der Thrombozyten (A6)

  Engelbertz, Christiane:

• Einfluß der extrazellulären Matrix auf die Differenzierung des Endothels an der Blut-Hirn-Schranke (A5)

  Engels, Ingo:

• Molekulare Mechanismen der Chemotherapeutika- induzierten Apoptose (A12)

  Glauner, Martin:

• Untersuchungen zur Signalbertragung in Thrombozyten (A6)

  Haberland, Jörg:

• Biochemische und funktionelle Charakterisierung des GTPase aktivierenden Proteins (GAPs) für den Kernimportfaktor Ran (A3)

  Hackethal, Uwe:

• Interaktion von Bakterien mit immobilisierten Thrombozyten - Bedeutung von Adhäsinen und Plasmafaktoren (A6)

  Hartleib, Jörg:

• Interaktion von von-Willebrand-Faktor mit S. aureus (A6)

  Haverkämper, Guido:

• Multiplex-PCR (A6)

  Horstmann, Sebastian:

• Analyse der Zellzyklusfunktion des B-myb Gens (A11)

  Köhler, Nicola:

• Interaktion von Staphylokokken mit Thrombozyten in Suspension - Beteiligte Adhäsionsproteine auf Thrombozyten und Bakterien und Mechanismus der Thrombozytenaktivierung durch Staphylokokken (A6)

  Koltzscher, Max:

• Identifizierung spezifischer Bindungspartner von Ca2+- bindenden Proteinen der S100- und Annexin-Familie (A3)

  König, Julia:

• Zur Funktion des Annexin II-p11 Komplexes bei der Ca2+- regulierten Exozytose (A3)

  Korte, Dorothea:

• Biochemische Analyse der ECM-Komponente des cerebralen Endothels in vitro (A5)

  Lühn, Kerstin:

• Funktion von Selektinliganden auf Lymphozyten (A1)

  Pendl, Gunther:

• Regulation und Intrazellulärer Transport von Selektin- Liganden (A1)

  Pröpper, Christian:

• Charakterisierung spezifischer Liganden der Kalzium- bindenden Proteine MRP8 und MRP14 (A4)

  Roth, Ricarda:

• Nachweis von S. aureus-Exotoxinen durch Multiplex-PCR (A6)

  Schulz, Christian:

• Untersuchung zu assoziierten Proteinen von Selektinliganden (A1)

  Spenneberg, Ralf:

• Die Rolle von Annexinen in der Embryonalentwicklung von Vertebraten (A3)

  Stepzcynska, Ania:

• Signaltransduktionen in nekrotischem und apoptotischem Zelltod (A12)

  Stroh, Christopher:

• Molekulare und funktionelle Charakterisierung neuer Apoptose-regulierender Genprodukte (A12)

  Uekötter, Andreas:

• Wachstumskinetik von Staphylokokkenpopulationen - Die Rolle von "quorum sensing" und Streßfaktoren (A6)

  Wrocklage, Christian:

• Proteoglycan-100 bindende Membranproteine (A7)

  Zeuschner, Dagmar: Die Bedeutung von Annexinen bei der Organisation und Dynamik von Endosomen (A3)

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. D. Vestweber (A1), Prof. Dr. V. Gerke (A3), PD Dr. J. Roth (A4), Prof. Dr. E. Harms (A4), Prof. Dr. H.-J. Galla (A5), PD Dr. M. Herrmann (A6), Prof. Dr. G. Peters (A6), PD Dr. B. Kehrel (A6), PD Dr. E. Schönherr (A7), PD Dr. C. Sunderkötter (A8), Dr. W. Nacken (A10), Prof. Dr. C. Sorg (A10, Sprecher), Prof. Dr. K.-H. Klempnauer (A11), Prof. Dr. K. Schulze-Osthoff (A12)

Veröffentlichungen:

Belka, C., J. Rudner, S. Wesselborg, A. Stepczynska, P. Marini, H. Faltin, M. Bamberg, W. Budach, and K. Schulze-Osthoff.: Differential role of caspase-8 and BID activation in radiation- and CD95-induced apoptosis. Oncogene 19, 1181-1190 (2000).

Burk, O. and K.-H. Klempnauer.: Myb and Ets transcription factors cooperate at the myb-inducible promoter of the tom-1 gene. Biochim. Biophys. Acta, 1446, 243-252. (1999)

Dörmann D., K. J. Clemetson, B.E. Kehrel.: The GPIb thrombin-binding site is essential for thrombin-induced platelet procoagulant activity . Blood 96(7) ,2469-78, 2000

Franke, H., H.J. Galla and C. Beuckmann.: Primary cultures of brain microvessel endothelial cells: A valid and flexible model to study drug transport through the blood-brain-barrier in vitro, Brain Research Protocols 5, 248-256 (2000)

Frenette, P., C.V. Denis, L. Weiss, K. Jurk, S. Subbarao, B.E. Kehrel, J.H. Hartwig, D. Vestweber, and D.D. Wagner.: P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) is expressed on platelets and can mediate platelet-endothelial ineractions in vivo. J. Exp. Med. 191:1413-1422 (2000)

Belka, C., J. Rudner, S. Wesselborg, A. Stepczynska, P. Marini, H. Faltin, M. Bamberg, W. Budach, and K. Schulze-Osthoff.: Differential role of caspase-8 and BID activation in radiation- and CD95-induced apoptosis. Oncogene 19, 1181-1190 (2000).

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Franke, H., H.-J. Galla and C. Beuckmann.: An improved low-permeability in vitro model of the blood brain barrier Brain Research 818, 65-71 (1999)

Frenette, P., C.V. Denis, L. Weiss, K. Jurk, S. Subbarao, B.E. Kehrel, J.H. Hartwig, D. Vestweber, and D.D. Wagner.: P-selectin glycoprotein ligand-1 (PSGL-1) is expressed on platelets and can mediate platelet-endothelial ineractions in vivo. J. Exp. Med. 191:1413-1422 (2000)

Frosch M, A. Strey, T. Vogl, N.M. Wulffraat, W. Kuis, C. Sunderkotter, E. Harms, C. Sorg, and J. Roth.: Myeloid-related proteins 8 and 14 are specifically secreted during interaction of phagocytes and activated endothelium and are useful markers for monitoring disease activity in pauciarticular-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 43(3):628-37 (2000)

Frosch, M., A. Strey, T. Vogl, N. M. Wulffraat, W. Kuis, C. Sunderkötter, E. Harms, C. Sorg and J. Roth.: MRP8 and MRP14 are specifically secreted during interaction of phagocytes and activated endothelium and are useful markers for monitoring disease activity of juvenile rheumatoid arthritis Arthritis + Rheumatism. 43, 628-637 (2000)

Handschel J, C.,Sunderkötter, F.J. Prott, U. Meyer, B. Kruse-Lösler, U. Joos.: Increase of RM3/1-positive macrophages in radiation-induced oral mucositis. J Pathol 193(2) : 242-247 (2001)

Hartleib J., N. Koehler, R.B. Dickinson, G.S. Chhatwal, J.J. Sixma, O. Hartford, O.M., T.J. Foster, G. Peters, B.E. Kehrel, M. Herrmann.: Protein A is the von Willebrand factor binding protein on Staphylococcus aureus. Blood 96(6) 2149-2156, 2000

Heilmann C., M. Herrmann, B.E. Kehrel, G. Peters.: Identification of the platelet-binding domains in Staphylococcus aureus Fibrinogen-binding proteins Coagulase and Efb using phage display (submitted)

Horstmann, S., S. Ferrari and K.-H. Klempnauer.: Regulation of B-Myb activity by cyclin D1. Oncogene, 19, 298-306 (2000)

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Wesselborg, S., I. Engels, E. Rossmann, M. Los, and K. Schulze-Osthoff.: Anticancer drugs induce caspase-8/FLICE activation and apoptosis in the absence of CD95 receptor/ligand interaction. Blood 93, 3053-3063 (1999).