Antipsoriatische Anthracenone mit modulierten Redoxeigenschaften

Die klassische Behandlung der Psoriasis mit dem Anthracenonderivat Anthralin ist mit starken Nebenwirkungen verbunden. Aufgrund der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies beeinflussen Anthracenone verschiedene biologische Targetmoleküle und zelluläre Stoffwechselvorgänge. Dieser oxidative Stress trägt zwar zur antipsoriatischen Wirksamkeit bei, Sauerstoffradikale fungieren aber auch als Entzündungsmediatoren und induzieren proinflammatorische Effekte auf der Haut, die oft zum limitierenden Faktor der Anthralin-Therapie werden. Die Entwicklung eines antipsoriatisch wirksamen Anthracenons, das keine Entzündung der gesunden Haut verursacht und nicht zu stark färbenden Polymeren abgebaut wird, würde die Psoriasistherapie deutlich verbessern und einen wesentlichen Fortschritt in bezug auf Struktur-Wirkungsbeziehungen dieser Substanzklasse bedeuten. Auf Basis einer kontrollierten Sauerstoffradikalbildung werden neue Anthracenone konzipiert, charakterisiert durch partielle Blockade der dafür kritischen C-10-Position, Inkorporation antioxidativer Strukturelemente oder eisenchelatisierender Funktionen. Über diese Modulation der Redoxeigenschaften soll eine Trennung der antipsoriatischen und der proinflammatorischen Eigenschaften erreicht werden und der Weg zur Entwicklung optimaler Verbindungen geebnet werden. Die Arbeiten umfassen Synthese, biologische Evaluierung und Struktur-Wirkungsbeziehungen von 9(10H)-Anthracenonen sowie Untersuchungen zum Wirkmechanismus.

Drittmittelgeber:

Pharmazeutische Industrie

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. R. Altmann (Univ. Regensburg), Prof. Dr. H.-S. Huang (National Defense Medical Center, Taipei/Taiwan), Prof. Dr. U. Kratz, Prof. Dr. K. Müller (Leiter), H. Prinz, H. Reindl (Univ. Regensburg), F. Tenbieg

Veröffentlichungen:

Müller, K., H. Prinz, W. Wiegrebe: 2-Substituted 1,8-dihydroxy-9(10H)-anthracenone pharmaceuticals, U. S. Patent Appl. 08/933,926, 1997; Pat. No. 5,922,891, 1999

Müller, K., W. Wiegrebe, H. Reindl: 10-Substituted 1,8-dihydroxy-9(10H)-anthracenone pharmaceuticals, U. S. Patent Appl. 075,314, 1998; Pat. No. 5,952,390, 1999

Müller, K., K. Breu: 10-alpha-Aminoacyl-9(10H)-anthracenones: inhibition of 12(S)-HETE biosynthesis and HaCaT cell growth. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 332, 31-35, 1999

Müller, K., W. Wiegrebe, D. Gürster, S. Peters: 10-Substituted 1,8-dihydroxy-9(10H)-anthracenone pharmaceuticals, U. S. Patent Appl. 09/196,282, 1998; Pat. No. 6,127,426, 2000

Müller, K.: Current status and recent developments in anthracenone antipsoriatic agents, Curr. Pharm. Design, 6, 901-918, 2000

Kratz, U., K. Müller: Anthracenones and anthracenols: synthesis and antiproliferative activity, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 333, Supp. 2, 49, 2000

Müller, K., H. Reindl, K. Breu: Heterocyclic substituted anthralin derivatives as inhibitors of HaCaT keratinocyte growth and inducers of differentiation, Bioorg. Med. Chem. Lett.,11, 47-50, 2001

Müller, K., H. Reindl: Cornified envelope formation by anthralin, simple analogues and related anthracenones, Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 334, 86-92, 2001

Müller, K., H. Reindl, K. Breu: Antipsoriatic anthrones with modulated redox properties. 5. Potent inhibition of human keratinocyte growth, induction of keratinocyte differentiation, and reduced membrane damage by novel 10-arylacetyl-1,8-dihydroxy-9(10H)-anthracenones, J. Med. Chem., 44, 814-821, 2001

Müller, K., K. Breu, H. Reindl: 10-Phenylbutyryl-substituted anthracenones as inhibitors of keratinocyte growth and LTB4 biosynthesis, Eur. J. Med. Chem., 36, 2001 (im Druck)