ADPKD: Mutationsanalyse im PKD1- und PKD2-Gen und klinische Studien

Die autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) ist eine erbliche Erkrankung, deren Inzidenz weltweit etwa 1:1000 beträgt. Zwar ist für die Erkrankung die langsam fortschreitende Vergrößerung von Zysten in beiden Nieren charakteristisch - diese führt auch bei der Mehrzahl der Betroffenen im höheren Lebensalter zum vollständigen Nierenversagen - aber prinzipiell handelt es sich bei der ADPKD um eine systemische Erkrankung. Die häufigsten Begleiterscheinungen sind arterieller Bluthochdruck, Insuffizienz der Mitral- und Aortenklappen, intestinale Divertikel und cerebrovaskuläre Aneurysmen. Offenbar sind durch den Basisdefekt die geordnete Organisation vieler epithelialer und nicht-epithelialer Strukturen betroffen.

Klinisch zeigt die ADPKD sowohl bezüglich der renalen als auch der extrarenalen Krankheitssymptome inter- und intrafamiliär eine erhebliche Variabilität, für die unter anderem genetische Ursachen verantwortlich sind; mittlerweile konnte bewiesen werden, daß Defekte in mindestens drei verschiedenen Genen das Krankheitsbild der ADPKD verursachen können. Zwei dieser Gene sind bereits identifiziert worden. Bei etwa 85% aller ADPKD-Patienten liegt eine Mutation im PKD1-Gen (lokalisiert auf Chromosom 16p13.3) vor und bei 14.5% der Patienten ist das PKD2-Gen (Chromosom 4q21-23) defekt.

Wichtige Informationen bezüglich der Funktion der von beiden Genen kodierten multifunktionellen Proteine können durch die Identifikation von kranheitsverursachenden Mutationen gewonnen werden. Aufgrund der Größe und strukturellen Besonderheiten - insbesondere beim PKD1-Gen - sind die Mutationsanalysen bei beiden Genen auch heute noch sehr komplex und aufwändig.

Die Mutationsanalyse des PKD1-Gens wurde bei 41 nicht miteinander verwandten ADPKD-Patienten in den Bereichen von Exon 34-41 und Exon 43-46 durchgeführt. Diese Bereiche liegen zum Teil in dem duplizierten Abschnitt des Pkd1-Gens, in dem bisher weltweit nur wenige Mutationen identifiziert werden konnten. Die Analyse erfolgte mittels PCR, SSCP und anschließender Sequenzierung. Anhand dieser Analyse konnten fünf neue [c.10634-10656del; c.11587delG; IVS37-10C>A; c.11669-11674del; c.13069-13070ins39] und zwei zuvor beschriebene Mutationen [Q4010X; Q4041X] identifiziert werden.

Die phänotypische Ausprägung der ADPKD zeigt sowohl eine breite intra- als auch interfamiliäre Heterogenität. Im Falle der ADPKD Typ 2 wurde in einer internationalen multizentrischen Studie eine Phänotyp-Genotyp-Korrelation durchgeführt. Anhand dieser Studie konnte gezeigt werden, daß Patienten mit Mutationen in den ersten Exons des Gens einen schweren, mit Mutationen in den Bereichen von Exon 6 bis 8 einen intermediären und (Patienten) mit Mutationen in dem carboxyterminalen Bereich einen klinisch weniger schwerwiegenden ADPKD-Phänotyp zeigen.

In einer weiteren internationalen, multizentrischen Studie wurde der klinische Verlauf der ADPKD1 und 2 detailliert untersucht und verglichen. Hierzu wurden die klinischen Daten von 333 Personen (31 Familien) mit ADPKD1, 291 Personen (31 Familien) mit ADPKD2 und 398 Kontrollpersonen analysiert. Anhand dieser Studie konnte gezeigt werden, daß ADPKD1-Patienten eher das Stadium des finalen Nierenversagens erreichen und daß das Geschlecht des Patienten bei der ADPKD1 keinen Einfluß zeigt, jedoch bei der ADPKD2 männliche Patienten eine schlechtere Prognose aufweisen. Außerdem konnte gezeigt werden, daß die ADPKD2, obwohl sie deutlich milder verläuft als die ADPKD1, als schwerwiegende Erkrankung anzusehen ist.

Drittmittelgeber:

IZKF, DFG

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Nadja Bogdanova, PD Dr. Bernd Dworniczak, Prof. Dr. Jürgen Horst, Marie McCluskey, Dr. Arseni Markoff

Veröffentlichungen:

Bogdanova N, McCluskey M, Sikmann K, Markoff A, Todorov V, Dimtrakov D, Schiavello T, Thomas M, Kalaydjieva L, Dworniczak B, Horst J: Screening the 3' region of the polycystic kidney disease 1 (PKD1) gene in 41 Bulgarian and Australian kindreds reveals a prevalence of protein truncating mutations. Hum Mut 16(2):166-174, 2000

Hateboer N, v Dijk MA, Bogdanova N, Coto E, Saggar-Malik AK, San Millan JL, Torra R, Breuning M, Ravine D: Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1-PKD2 Study Group. Lancet 9;353:103-107, 1999

Hateboer N, Veldhuisen B, Peters D, Breuning MH, San-Millan JL, Bogdanova N, Coto E, van Dijk MA, Afzal AR, Jeffery S, Saggar-Malik AK, Torra R: Location of mutations within the PKD2 gene influence clinical outcome. Kidney Int 57(4):1444-1451, 2000

Bogdanova N, Markoff M, McCluskey M, Lemmens M, Todorov V, Dimitrakov D, Jasik P, Krasniak A, Sulovicz W, Kalaydjieva L, Horst J, Dworniczak B: Characterization of the 5ï-region of homologous to the first gene for autosomal dominant polycystic kidney disease (PKD1) allows for selective analysis of the PKD1 gene. Med Genet ; 2000