B7-Identifikation der genetischen Ursache von Tangier Disease -
Erstellung und Analyse eines Contigs für Chromosom 9q31

Die Tangier-Krankheit ist gekennzeichnet durch nahezu vollständiges Fehlen von HDL und Apolipoprotein A-I und eine Akkumulation von Cholesterinestern in verschiedenen Organen. Defekte in Signaltransduktion und Cholesterin-Efflux wurden beobachtet. Außerdem ist das Herzinfarktrisiko erhöht. Wir haben kürzlich die chromosomale Lokalisation von Tangier Disease publiziert (s. Vorarbeiten). Der in der Publikation genannte Kandidatenbereich von 8 cM konnte inzwischen auf ca. 3-4 cM eingeschränkt werden. Zur Charakterisierung dieses Bereiches soll ein YAC-Contig analysiert und durch ein BAC/PAC- und Cosmid-Contig ergänzt werden. Alle in der Region exprimierten Gene sollen durch Untersuchung von bekannten ESTs (expressed sequence tags) und durch Exontrapping zur Erzeugung neuer ESTs aus dem Contigs erfaßt werden. Die weitere Untersuchung der entsprechenden cDNAs (Datenbankvergleiche etc.) wird einige vielversprechende Kandidaten hervorbringen. Durch parallel laufende weitere Projekte der Arbeitsgruppe sollen außerdem die Mittel zur Verfügung gestellt werden, die funktionelle Relevanz von Kandidatengenen, die aus dem hier beantragten Projekt hervorgehen, in Komplementationsassays nachzuweisen. Geeignete Kandidaten werden dann bei homozygoten Tangier-Patienten auf Mutationen gescreent. Die Aufklärung der molekularen Ursache von Tangier Disease verspricht neue Einsichten in den intrazellulären Cholesterinstoffwechsel sowie eine Aufklärung des Zusammenhangs zwischen Signaltransduktion, Cholesterinefflux, HDL-Konzentration und Atherosklerose.

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. G. Assmann, Dr. St. Rust

Veröffentlichungen:

Rust S, Rosier M, Funke H, Real J, Amoura Z, Piette J-C, Deleuze J-F, Brewer HB, Duverger N, Denèfle P, Assmann G: Tangier disease is caused by mutations in the gene encoding ATP-binding cassette transporter 1. Nature Genetics, 22: 352 - 355, 1999

Remaley AT , Rust S , Rosier M , Knapper C, Naudin L, Broccardo C, Peterson KM, Koch C, Arnould I, Prades C, Duverger N, Funke H, Assman G, Dinger M, Dean M, Chimini G, Santamarina-Fojo S, Fredrickson DS, Denèfle P, Brewer HB Jr.: Human ATP-binding cassette transporter 1 (ABC1): genomic organization and identification of the genetic defect in the original Tangier disease kindred. Proc Natl Acad Sci USA, 96: 12685 - 90 A.T.R., S.R., and M.R. contributed equally to this paper, 1999

Rust S, Rosier M, Funke H, Real J, Amoura Z, Piette J-C, Deleuze J-F, Brewer HB, Duverger N, Denèfle P, Assmann G.: A defective gene associated with atherosclerosis: tangier disease is caused by mutations in the ATP binding cassette tranporter 1 (ABC1). The American Society of Human Genetics, 49th Annual Meeting, San Francisco, California, USA, October 19-23, 1999

--,: Abstract (No 172) hierzu in: The American Journal of Human Genetics, 65, Suppl., p. 38 (1999)