Cellcepttherapie bei nierentransplantierten Kindern und Jugendlichen

Mycophenolat Mofetil (MMF) inhibiert die Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase, ein Schlüsselenzym der De-novo Purinsynthese, und damit die Proliferation von T- und B-Lymphozyten. Immunsuppressive Kombinationen mit MMF (Handelsname Cellcept) haben bei Erwachsenen die Rate der akuten Abstoßungsreaktionen (AAR) nach Nierentransplantation (NTx) signifikant gesenkt. In Form einer prospektiven multizentrischen Studie wurde im Zeitraum von 10/1996-11/2000 bei Kindern und Jugendlichen die Effektivität der Immunsuppression, die Transplantatfunktion, die Rate der akuten und chronischen Rejektionen und die Nebenwirkung von MMF nach NTx untersucht. Darüberhinaus wurde die pharmakokinetische und pharmakodynamische Relation von Gesamt- und freier Mycophenolsäure (MPA) zur immunsuppressiven Effektivität evaluiert. Insgesamt wurden 86 Kinder und Jugendliche unter der immunsuppressiven Kombinationstherapie bestehend aus Cyclosporin, Prednison und MMF (2 x 600 mg/m² KOF) evaluiert. Bis 11/2000 hatten 31 Patienten das 3 Jahres-Follow up, 48 Patienten das 2 Jahres-Follow up und 66 Patienten das 1 Jahres-Follow up vollendet. Die Gesamt-NT-Überlebensrate betrug 98,3 %. Die AAR lag bei 31 %. Die Rejektionen waren bis auf 1 Fall reversibel unter hochdosierter Steroidgabe mit und ohne Umstellung von Cyclosporin A auf Tacrolimus. Bei einem mittleren Serumkreatinin von 1,02 mg/dl lag die Kreatininclearance im 1. Jahr nach NTx bei 88,1 ml/Min./1,73 m² KOF und im 3. Jahr nach NTx bei 75,2 ml/Min./1,73 m² KOF. Bei 6 % entwickelte sich innerhalb von 3 Jahren eine chronische Abstoßung. An Nebenwirkungen wurden beobachtet: Diarrhoe 25,8 %, Harnwegsinfektionen 24 %, Infektionen der oberen Luftwege 29,3 %, Leukopenien 8,6 %. Bei 15 Patienten lag eine CMV-Risikokonstellation (Spender CMV+/Empfänger CMV-) vor, nur 1 Patient entwickelte eine schwerwiegende CMV-Erkrankung. Eine PTLD entwickelt sich bei 1 Patienten. Insgesamt führten diese Komplikationen zu 15 Dropouts. Die pharmakokinetische und pharmakodynamische Untersuchung konnte bei 45/86 Patienten durchgeführt werden. Es zeigte sich ein zunehmender Anstieg der MPA-Talspiegel und -AUC über den stabilen Transplantatfunktionsverlauf. Es konnte eine Assoziation zwischen dem Risiko, eine ARR zu entwickeln und dem MPA-Talspiegel bzw. -AUC aufgedeckt werden. Der Diskriminierungswert lag bei 1,2 mg/l MPA-Talspiegel bzw. 33,8 mg x h/l AUC0-12. Überhöhte freie MPA-Serumspiegel, jedoch nicht Gesamt-MPA-Spiegel und AUC-Werte, korrelierten mit dem Risiko, eine Leukopenie oder Infektion zu entwickeln.

Drittmittelgeber:

Hoffmann La Roche AG

Beteiligte Wissenschaftler:

Prof. Dr. M. Bulla, A. Staskewitz (Freiburg), Prof. Dr. L.B. Zimmerhackl (Freiburg), Prof. Dr. G. Kirste (Freiburg), Dr. M. Shipkova (Göttingen), Prof. Dr. V.W. Armstrong (Göttingen), Dr. M. Oellerich (Göttingen), Prof. Dr. L.T. Weber (Heidelberg), Prof. Dr. B. Tönshoff (Heidelberg), Prof. Dr. O. Mehls (Heidelberg), weitere Mitglieder der MMF-Studiengruppe

Veröffentlichungen:

Weber, L.T., T. Lammersdorf, M. Shipkova, P.D. Niedmann, M. Wiesel, L.B. Zimmerhackl, A. Staskewitz, E. Schütz, O. Mehls, M. Oellerich, V.W. Armstrong, B. Tönshoff and the Members of the Germany Study Group on Mycophenolate Mofetil Therapy in Pediatric Renal Transplant Recipients: Area under the plasma concentration time curve for total, but not free mycophenolic acid increases in the stable phase after renal transplantation: a longitudinal study in pediatric patients, Ther. Drug Monit. 21 (5), 498-506, 1999

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, L.T. Weber, M. Böswald, R. Burghard, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl für die MMF-Studiengruppe: Geringe Rate von akuten Abstoßungsreaktionen im ersten Jahr nach Nierentransplantation im Kindes- und Jugendalter unter Immunsuppression mit Mycophenolat Mofetil, Tx Med. 12, 5-14, 2000

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, L. Weber, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl für die MMF-Studiengruppe: Mycophenolat Mofetil (MMF) bei Kindern und Jugendlichen nach Nierentransplantation: Ergebnisse 1 Jahr nach Transplantation, Monatsschr. Kinderheilk. 147 (2), 226, Abstract P59, 1999

Weber, L.T., A. Staskewitz, N. Wagner, M. Shipkova, L.B. Zimmerhackl, O. Mehls, V.W. Armstrong, B. Tönshoff und die Deutsche Studiengruppe zu Mycophenolmofetil (MMF)-Therapie bei Kindern nach NTPL: Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) von Mycophenolsäure (MPA) und freier MPA bei Kindern nach Nierentransplantation (NTPL), Monatsschr. Kinderheilk. 147 (2), 227, Abstract P60, 1999

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, L. Weber, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl für die MMF-Studiengruppe: Einfluss der CMV-Konstellation nach Nierentransplantation auf Abstoßungsrate und Nierenfunktion unter Kombinationstherapie mit Mycophenolat Mofetil (MMF), Monatsschr. Kinderheilk. 147 (2), 227, Abstract P61, 1999

Weber, L.T., N. Wagner, M. Shipkova, L.B. Zimmerhackl, O. Mehls, V.W. Armstrong, B. Tönshoff and the German study group on MMF therapy: Pharmacokinetic (PK)-pharmacodynamic (PD) relationships of total and free mycophenolic acid (MPA) in pediatric renal transplant recipients - a multicenter study, Nieren- u. Hochdruckkrankheiten 29 (9), Abstract 464, 2000

Weber, L.T., N. Wagner, A. Staskewitz, M. Shipkova, L.B. Zimmerhackl, O. Mehls, V.W. Armstrong, B. Tönshoff und die deutsche Studiengruppe zur MMF-Therapie bei Kindern nach Nierentransplantation (NTPL): Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Gesamt- und freier Mycophenolsäure (MPA) bei pädiatrischen Nierentransplantatempfängern - Endauswertung der multizentrischen Studie, Monatsschr. Kinderheilk. 148 (2), 198, Abstract V15, 2000

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Tönshoff, L.T. Weber, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl für die MMF-Studiengruppe: Geringe Abstoßungsrate im ersten Jahr nach Nierentransplantation (NTX) im Kindesalter unter MMF gegenüber Azathioprin, Monatsschr. Kinderheilk. 148 (2), 205, Abstract P19, 2000

Staskewitz, A., G. Kirste, B. Toenshoff, M. Boeswald, M. Bulla, R. Burghard, J. Dippell, C. Greiner, B. Klare, G. Klaus, H.E. Leichter, J. Misselwitz, L. Patzer, U. Querfeld, L. Weber, M. Brandis, L.B. Zimmerhackl: Mycophenolate mofetil (MMF) in pediatric renal transplant recipients: Results after 12 months of treatment, Ped. Nephrol. 14 (6), C 105, P235, 2000