Zytogenetische Progression des Mammakarzinoms

Am Gerhard-Domagk-Institut für Pathologie stellt die Pathologie der weiblichen Brustdrüse einen diagnostischen und wissenschaftlichen Schwerpunkt dar. Insbesondere den frühen Läsionen ist zu eigen, daß in der überwiegenden Mehrzahl eine international anerkannte Definition der morphologischen Charakteristika fehlt. Unsere Zielsetzung ist es daher neben den bisher bekannten morphologischen Parametern, zytogenetische und molekularbiologische Parameter zu erarbeiten, welche eine verlässlichere Diagnose ermöglichen und möglicherweise auch prognostische Aussagen erlauben. Grundlage unserer Arbeit war die molekularzytogenetische Analyse von duktalen Karzinoma in situ (DCIS) mithilfe der Comparativen Genomischen Hybridisierung (CGH). Der besondere Vorteil liegt darin, daß hierbei auch Archivmaterial zur Analyse herangezogen werden kann und somit auch sehr kleine Läsionen (bis minimal 5 mm) analysiert werden können. In Anlehnung an die von der EORTC empfohlenen morphologischen Klassifikation konnten inzwischen 50 DCIS analysiert werden. Es wird zunehmends deutlicher, daß das DCIS eine genetische sehr heterogene und auch weit fortgeschrittene Läsion darstellt, welche sich aufgrund rein molekularzytogenetischer Parameter nicht von einem invasiven Mammakarzinom unterscheiden lässt? Die unterschiedliche Morphologie spiegelt sich in den genetischen Veränderungen qualitativer als auch quantitativer Art wider. Mit zunehmend schlechterer Differenzierung wurde eine Zunahme der genetischen Alterationen beobachtet, jedoch ist ein rein serielles Progressionsmodell abzulehnen. Als zentrales Ereignis in der Pathogenese der gut- und intermediär-differenzierten DCIS fand sich in über 50% der Fälle ein Verlust genetischen Materials des langen Arms von Chromosom 16; eine Veränderung welche in schlecht differenzierten DCIS in nur einer kleinen Anzahl zu detektieren war. Schlecht-differenzierte DCIS wiesen in über 50% der Fälle Amplifikationen auf. Die synchrone Analyse von invasiven und präinvasiven Läsionen der selben Patientin zum selben Entnahmezeitpunkt, zeigte keine zytogenetische Veränderung welche mit dem Schritt der Invasion assoziiert werden konnte. Die Analyse genetischer Veränderungen in morphologisch unterschiedlichen invasiven Mammakarzinomen zeigte eine grosse Übereinstimmung mit bestimmten Subgruppen der DCIS. So wies das tubuläre und das tubulolobuläre Mammakarzinom eine sehr grosse genetische Homologie zum gut- differenzierten DCIS auf. Am anderem Ende des morphologischen Spektrums zeigte das invasiv duktale G 3 Karzinom eine grosse Ähnlichkeit mit dem schlecht-differenzierten DCIS. In Zusammenfassung unserer Ergebnisse konnten wir erstmals ein morphologisch-zytogenetisches Progressionsmodell des invasiven Mammakarzinoms und seines unmittelbaren Vorläufer, des DCIS erarbeiten. Es wird deutlich, daß mindestens zwei verschiedene Pathogenesewege von Bedeutung sind. Die nächsten Schritte unserer Forschung werden sein, eine Einordnung lobulär differenzierter Läsionen vorzunehmen. Auch ist die Rolle von Mammakarzinomen mit familiärem Hintergrund in dem postuliertem Progressionsmodel unklar. Inwieweit diese Veränderungen sich auch prognostisch niederschlagen, wird Gegenstand ausgedehnter klinisch-pathologischer Studien sein müssen.

Drittmittelgeber:

Deutsche Krebshilfe

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Horst Bürger, Dipl.-Biol. Ronald Simon, Dr. Karl-Ludwig Schäfer, Dr. Christopher Poremba, Dr. Raihana Diallo, Dr. Christian Brinkschmidt, PD Dr. Barbara Dockhorn-Dworniczak, Prof. Dr. Werner Böcker

Veröffentlichungen:

Bürger, H., F. Otterbach, R. Simon, C. Poremba, R. Diallo, T. Decker, L. Riethdorf, C. Brinkschmidt, B. Dockhorn-Dworniczak, W. Böcker: Comparative Genomic Hybridization of Ductal Carcinoma in situ of the Breast - Evidence of Multiple Genetic Pathways. J Pathol 1999; 187:396-402.

Bürger, H., F. Otterbach, R. Simon, K.-L. Schäfer, C. Poremba, R. Diallo, C. Brinkschmidt, B. Dockhorn-Dworniczak, W. Boecker: Different genetic pathways in the evolution of invasive breast cancer are associated with distinct morphological subtypes. J Pathol 1999, in press?