vermittelte Regulation des Metabolismus der extrazellulären Matrix von vaskulären glatten Muskelzellen

Koloniestimulierende Faktoren (CSF), insbesondere der Granulozyten-Makrophagen-CSF (GMCSF), sind aufgrund bisheriger Erkenntnisse an arteriosklerotischen Prozessen beteiligt, indem sie als mitogene und zellaktivierende Faktoren auftreten oder mit anderen Faktoren und Zytokinen wechselwirken. Zytokin-stimulierte kultivierte vaskuläre glatte Muskelzellen (SMC) sind eine Quelle für GMCSF und beinflussen durch die Freisetzung von GMCSF die Atherogenese.

Unsere Studien an kultivierten SMC zeigten, daß SMC GMCSF basal exprimieren und nicht, wie bisher angenommen, zuerst mit IL1 stimuliert werden. PDGF bb stimuliert die Transkription von GMCSF, wobei der Einfluß von PDGF deutlich stärker ist als der von IL1, des stärksten bisher bekannten Stimulators. Gleichzeitig konnten wir nachweisen, daß SMC die beiden für den aktiven Rezeptorkomplex notwendigen Untereinheiten des GMCSF-Rezeptors exprimieren. Somit sind SMC in der Lage, GMCSF zu synthetisieren und zu sezernieren sowie gleichzeitig den GMCSF-Rezeptor zu exprimieren. Das gleiche gilt für Endothelzellen und mit Einschränkungen auch für Monozyten/Makrophagen. Folglich ist das Gefäßsystem ein potentieller GMCSF-Produzent und gleichzeitig sensitiv für GMCSF-Signale. Diese in vitro Studien wurden durch DFG und IZKF gefördert. Publikationen zu diesem Themenkomplex sind in Vorbereitung. In Zusammenarbeit mit den Kliniken für Kardiologie und Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie wurde der Einfluß von GMCSF auf den Metabolismus der vaskulären extrazellulären Matrix (ECM) in der Gefäßwand (humane Koronararterien mit unterschiedlichen Arteriosklerosestadien; experimentelle Restenose) untersucht. Die Modulation des ECM-turnovers durch GMCSF während der Atherogenese, insbesondere der Expression von Typ VIII Kollagen konnte nachgewiesen werden. Gleichzeitig besteht eine enge Beziehung zwischen MCSF und TGF-ß und der Expression von GMCSF in verschiedenen Stadien der Plaqueentwicklung. Diese Studien wurden durch die DFG, IZKF, das ARC-Programm, IMF und das Herzzentrum Münster unterstützt. Um den direkten Einfluß von GMCSF auf die ECM der Gefäßwand darzustellen, werden Untersuchungen an GMCSF-defizienten (S. Beissert, Hautklinik, Münster) und -überexprimierenden Mäusen (D. Metcalf, Walter and Eliza Hall Institute, Melbourne) durchgeführt (gefördert durch das IMF). Unsere Untersuchungen an GMCSF-defizienten Mäusen zeigen, daß sowohl die ECM-Zusammensetzung und als auch die Gesamtstruktur der Gefäße deutlich verändert ist. Die Expression von Typ VIII Kollagen mRNA ist deutlich erhöht. Zu den ultrastrukturellen Veränderungen zählen eine Schädigung des Endothels, Invasion von Monozyten, die Dysorganisation der ECM und des elastischen Systems, Lipideinlagerungen und Kalzifizierungskerne. Der Vergleich mit anderen Geweben (Herz, Niere, Leber) zeigt, daß die GMCSF-Defizienz gewebespezifisch ist und insbesondere zu einer Dysorganisation der vaskulären ECM führt. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, daß GMCSF ein Mitglied der Zytokinkaskade ist, die den Matrixturnover von SMC reguliert. Darüber hinaus wird deutlich, daß eine Grundexpression von GMCSF in der Gefäßwand für die Aufrechterhaltung einer balancierten ECM-Synthese notwendig ist.

Beteiligte Wissenschaftler:

Dr. Gabriele Plenz, Dr. Peter Vischer, Dipl.-Biol. Carsten Koenig, Dipl.-Biol. Stefan Reichenberg

Veröffentlichungen:

Plenz, G., C. Koenig, N.J. Severs, H. Robenek: Smooth muscle cells express granulocyte macrophage colony stimulating factor (GMCSF) in the undiseased and atherosclerotic human coronary artery. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;17:2489-2499.

Plenz, G., Z. Song, S. Reichenberg, D.T.D. Tjan, H. Robenek, M.C. Deng: Left-ventricular expression of interleukin-6 messenger RNA higher in idiopathic dilated than in ischemic cardiomyopathy. Thorac Cardiovasc Surg 1998;46:213-216.

Plenz, G., A. Dorszewski, G. Breithardt, H. Robenek: Type VIII collagen mRNA expression is stimulated in rabbit arteries after cholesterol diet and balloon injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol; im Druck.

Plenz, G., C. Koenig, S. Reichenberg, H. Robenek: Colony stimulating factors modulate the transcription of type VIII collagen in vascular smooth muscle cells. Atherosclerosis; im Druck.

Plenz, G., S. Reichenberg, C. Koenig, J. Rauterberg, M.C. Deng, H.A. Baba, H. Robenek: Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) and type VIII collagen are codistributed during atherogenesis and GM-CSF transiently stimulated the expression of type VIII collagen mRNA by smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol; im Druck.