High Density Lipoproteine, Reverser Cholesterin Transport und Arteriosklerose

Ausgehend von der epidemiologischen Beobachtung, daß niedriges HDL-Cholesterin ein wichtiger Risikofaktor für Herzinfarkt ist, konzentriert sich die Arbeit der Arbeitsgruppe auf folgende Fragestellungen:

1. Wie wird die HDL-Cholesterin-Konzentration reguliert? Die HDL- Konzentration wird durch genetische Faktoren und Umweltfaktoren reguliert. Wir untersuchten monogenetischer Defekte in Familien mit hereditärer HDL-Defizienz und die hormonelle Regulation der HDL-Cholesterin- Konzentration. Die Untersuchungen führten zur Aufklärung zahlreicher Defekte in den Genen von ApoA-I und LCAT, zwei Schlüsselgenen des HDL-Stoffwechsels, und zur chromosomalen Lokalisation des Defektes von Tangier Disease. Die in der Bevölkerung häufige Assoziation von niedrigem HDL-Cholesterin und familiärer Hypoalphalipoproteinämie mit Herzinfarkt ist wahrscheinlich nicht durch Defekte in diesen Genen erklärt. Da bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit eine niedrige HDL-Cholesterin-Konzentration häufig als Teil eines Clusters mehrerer Risikofaktoren auftritt (vor allem Übergewicht, Glukoseintoleranz, Bluthochdruck, Hypertriglyzeridämie), ist dieser Risikofaktor wahrscheinlich häufig Folge einer komplexen regulatorischen (endokrinen?) Störung. Aus diesem Grunde wurden im Rahmen eines IZKF-Kooperationsprojektes mit dem Institut für Reproduktionsmedizin mehrere klinische und epidemiologische Untersuchungen zur Regulation der HDL-Cholesterin-Konentration begonnen.

2. Wie wirkt HDL antiatherogen? Die inverse Korrelation zwischen den Serumspiegeln des HDL-Cholesterins und dem Herzinfarktrisiko wird u.a. mit der Fähigkeit von HDL erklärt, den Efflux von Cholesterin aus Zellen der Arterienwand zu stimulieren. Allerdings sind HDL eine sehr heterogene Klasse von Lipoproteinen. Man unterscheidet lipidreiche HDL (sog. alpha-HDL) von lipidarmen HDL-Subklassen (z.B. präbeta1-LpA-I) und lipidfreien Apolipoproteinen (z.B. ApoA-I). Letztere kommen zwar in sehr viel geringerer Plasmakonzentration vor als lipid-reiche HDL, sind allerdings effizientere Vermittler von Cholesterin-Efflux. Die Bedeutung der lipidarmen HDL für die Choleterin-Efflux-Kapazität von Plasma veranschaulichten wir durch Untersuchung der Plasmen HDL-defizienter Patienten. Die besondere Bedeutung der lipidarmen HDL für die Cholesterin-Efflux-Kapazität von Plasma wirft außerdem die Frage nach den Mechanismen auf, durch welche diese entstehen und in reife HDL konvertiert werden. Für die Bildung reifer HDL scheint die Funktion des ATP-Binding Cassette Transporters 1 (ABC1) bedeutsam, da genetische Defekte dessen Gens bei Patienten mit Tangier Disease zur HDL-Defizienz führen. Deshalb sind Untersuchungen zur Funktion und Regulation dieses Proteins ein Schwerpunkt der gegenwärtigen Forschungsarbeiten. Ein weiterer Schwerpunkt ist die strukturelle und funktionelle Charakterisierung von ApoE-haltigen Partikeln, welche von Makrophagen produziert werden und den Cholesterin-Efflux aus diesen Zellen fördern.

3. Da ApoA-I hauptsächliches Strukturprotein der HDL ist und am wirkungsvollsten Cholesterin-Efflux aus Zellen vermittelt, charakterisierten wir Domäne(n) in diesem Protein, welche funktionell wichtig sind für die Bindung von Lipiden, Bildung von HDL-Subklassen, Aktivierung von LCAT und Vermittlung von Cholesterin-Efflux. Dabei werden natürlich vorkommende, genetische Varianten bezüglich ihrer Fähigkeit untersucht, Lipide zu binden und Cholesterin-Efflux aus Zellen zu vermitteln. Dieses Projekt ist inzwischen Teil eines von der Europäischen Union geförderten BIOMED-Projektes geworden, in dem Arbeitsgruppen aus den USA, Frankreich, Belgien und Griechenland beteiligt sind. Das Ziel ist die Entwicklung von Proteinen oder Peptiden, die besonders effektiv Cholesterin-Efflux induzieren und damit für eine anti-atherosklerotische Therapie geeignet sind.

Drittmittelgeber:

Deutsche Forschungsgemeinschaft, Europäische Kommission (BIOMED2), Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung, Innovative Medizinische Forschung, Industrie

Beteiligte Wissenschaftler:

PD Dr. med. Arnold von Eckardstein, Dr. rer. nat. Dipl. Chem. Claus Langer

Veröffentlichungen:

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